临床药师参与1例利奈唑胺联用度洛西汀致5—羟色胺综合征的诊断与治疗

陈鼎文+林玉仙+杨金招+陈连国+李静+熊建华

摘 要 1例61岁女性患者因“呼吸衰竭、院内获得性肺炎”入住呼吸科。住院期间给予利奈唑胺及度洛西汀治疗，临床药师认为两药有相互作用，建议停用度洛西汀肠溶胶囊。1周后患者肺炎好转后停用利奈唑胺，停用当日医生再次给予度洛西汀。管饲度洛西汀8 h后患者出现流涎增加、多汗、四肢抖动、血压升高、心率加快，心电图提示窦性心动过速（心率120～146 bpm）。临床药师会诊考虑为度洛西汀与利奈唑胺相互作用所致5-羟色胺综合征，建议停用度洛西汀肠溶胶囊。停药1日后患者多汗、流涎症状减少，无四肢抖动，夜眠可，血压、心率较前降低，随访2日逐渐好转。

关键词 利奈唑胺 度洛西汀 药物相互作用 5-羟色胺综合征 临床药师

中图分类号：R969.2； R978.19 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）19-0062-04

Clinical pharmacists participate in the diagnosis and treatment of serotonin syndrome in a patient receiving linezolide and duloxetine

CHEN Dingwen1*， LIN Yuxian1， YANG Jinzhao1， CHEN Lianguo1， LI Jing2， XIONG Jianhua1**

（1. Department of Pharmacy， Wenzhou Peoples Hospital， Wenzhou 325000， China； 2. Department of Pneumology， Wenzhou Peoples Hospital， Wenzhou 325000， China）

ABSTRACT A 61-year-old woman was admitted to our pneumology department due to respiratory failure and hospitalacquired pneumonia. Because of a MRSA infection and depression， simultaneous treatment with linezolid and duloxetine was performed during hospitalization. Considering the drug interaction between linezolid and duloxetine， clinical pharmacists recommended that duloxetine should be discontinued， which was accepted by the attending physician. On the seventh days of treatment， linezolid was discontinued with the improvement of pneumonia performance while duloxetine was resumed. However， the patient became sialotic， diaphoresis， tremulous， anxious， hypertensive， tachycardic （120～146 beats per minute） 8 hours after taking duloxetine and her electrocardiogram showed sinus tachycardia. The clinical pharmacists again recommended to discontinue duloxetine after considering that this serotonin syndrome may be associated with drug interactions between linezolid and duloxetine. Those symptoms subsided within 2 days after duloxetine was discontinued.

KEY WORDS linezolid； duloxetine； drug interaction； serotonin syndrome； clinical pharmacist

5-羟色胺综合征又称血清素综合征（serotonin syndrome， SS），是药物或药物之间相互作用导致中枢和外周神经系统的细胞突触间隙中5-羟色胺（5-HT）递质蓄积过多所引起的一组症状和体征。其主要的临床表现为自主神经系统改变、神经肌肉功能异常以及精神状况改变[1]。利奈唑胺是一种可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂，有文献报道，2 200例药物所致5-羟色胺综合征的病例中，与利奈唑胺相关的有29例[2]。同时，利奈唑胺与5-羟色胺能类药物相互作用导致的5-羟色胺综合征发生率为0.24%～4%[3-5]。在临床治疗过程中，该药与精神类药物的相互作用导致5-羟色胺综合征往往容易被忽视。

本文分析1例利奈唑胺联用度洛西汀导致5-羟色胺综合征的病例，探讨临床药师对使用利奈唑胺患者进行药学监护过程中发挥的作用，提醒臨床医生在使用利奈唑胺时，关注与其他药物联用的风险，从而促进临床用药更合理。

1 病历摘要

患者，女性，61岁。因“咳嗽伴胸闷10余天”由消化科转入住呼吸科。半月前，患者因“构音障碍，腹胀半月”入住我院消化内科，住院期间出现咳嗽咳痰，伴咳白色黏痰，不易咳出，伴喉头痰鸣、胸闷气促、餐后腹胀。测血氧饱和度75%。呼吸科会诊后，考虑“Ⅱ型呼吸衰竭、运动元神经病”。先后予左氧氟沙星针0.5 g ivgtt qd、青霉素钠400万U ivgtt q12h抗感染及其他对症支持治疗，症状未见好转。1 d前患者出现嗜睡，查动脉血气分析（吸氧2～3 L/min）示：pH 7.29、PaO2 121 mmHg、PaCO2 92 mmHg。为求进一步诊治，收住呼吸科诊治。endprint

患者既往有运动神经元病变史2年，未予治疗。7月前因 “吞咽困难”行胃管造瘘术。6月前因“抑郁倾向”服用阿米替林片25 mg 管饲、bid。半月前阿米替林早、中、晚剂量分别调整为12.5 mg、12.5 mg、25 mg。

入科查体：T 37.2 ℃、P 106次/min、R 21次/min、BP 132/83 mmHg。神志清，精神可，呼吸平顺，口唇无发绀，两肺呼吸音尚清，两肺未及干、湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

入科诊断：①Ⅱ型呼吸衰竭；②院内获得性肺炎；③运动神经元病。

入科后予经鼻气管插管辅助通气，先后予比阿培南0.6 g ivgtt q12h联合万古霉素0.5 g ivgtt q6h抗感染6 d，莫西沙星0.4 g ivgtt qd联合头孢哌酮舒巴坦2 g ivgtt q6h 5 d，病情控制不佳，仍有反复发热伴咳嗽咳痰。入院后第11天及第12天，2次双侧肺泡灌洗液细菌培养结果示金黄色葡萄球菌（MRSA）2+。加用利奈唑胺（斯沃）0.6 g ivgtt q12h抗感染。因患者夜间烦躁不安、焦虑，医生考虑躯体化障碍引起，当天予度洛西汀肠溶胶囊（欣百达）60 mg qd管饲、阿普唑仑片0.4 mg qn管饲治疗。查房时，临床药师认为：①利奈唑胺为单胺氧化酶抑制剂，度洛西汀为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，两药合用容易导致5-羟色胺综合征，建议应避免同时使用；②度洛西汀为肠溶制剂，管饲给药易造成药物在胃酸坏境中活性被破坏，降低生物利用度。建议医生停用度洛西汀肠溶胶囊，医师采纳，当日停用度洛西汀肠溶胶囊。

利奈唑胺使用7 d，患者呼吸道症状好转，体温正常，炎症指标下降，予停用利奈唑胺针。当日下午患者焦虑症状有所加重，医生考虑已停用利奈唑胺针，于当天下午6时，重新给予度洛西汀肠溶胶囊60 mg qd管饲。第2天凌晨2点开始患者出现多汗症状，四肢不自主抖动，流涎症状较前增多，夜眠欠安，伴有血压升高，最高168/102 mmHg，心率120～146 bpm。做心电图示：①窦性心动过速；②ST-T段改变。当即管饲给予氯沙坦钾片100 mg、阿替洛尔片25 mg，艾司唑仑片1 mg。临床药师会诊考虑该患者可能为5-羟色胺综合征表现，再次建议临床医师停用度洛西汀肠溶胶囊，医师采纳，当日停用度洛西汀肠溶胶囊。

停用度洛西汀肠溶胶囊第2天，患者口水仍多，但较前好转，出汗症状减少。心率 100～115 bpm。予阿替洛尔片减量至12.5 mg bid 管饲。继续观察1 d，患者焦虑不安、夜眠欠安症状继续改善，无出汗症状。心率80～90 bpm，血压（123～135） / （72～80） mmHg。其余检查无殊，继续在呼吸科治疗。

2 分析与讨论

利奈唑胺为噁唑烷酮类抗革兰阳性菌药物，自 2007年在我国上市以来，临床常见的不良反应为白细胞和血小板的减少，而中枢神经系统的不良反应报道在国内鲜见[6]。美国食品药品管理局（FDA）在2011年7月26日曾发布关于该药的安全信息，指出已經收到利奈唑胺与5-羟色胺能精神类药物联合使用时，患者可出现严重中枢神经系统不良反应（5-羟色胺综合征）的报告，其中含有死亡病例报告[7]。目前国内未有该不良反应发生率的报道，国外报道利奈唑胺与5-羟色胺能类药物相互作用导致的5-羟色胺综合征发生率为0.24%～4%[3-5]。文献报道[8-12]，与利奈唑胺相互作用致5-羟色胺综合征最多的5-羟色胺能精神类药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）。据统计，该不良反应症状出现的时间为24 h内至3周，停药后1～3 d症状得到缓解[13]。并且，其发生可能与5-羟色胺能精神药物剂量不相关[13]。

对于与利奈唑胺相互作用相关的5-羟色胺综合征发生的机制可能为：利奈唑胺为可逆的单胺氧化酶抑制剂，能够抑制单胺氧化酶A的活性，从而抑制体内5-HT的分解。当与5-羟色胺能精神类药物合用时，体内5-HT浓度堆积导致毒性。临床主要表现为精神状况改变（精神紊乱54%、焦虑16%、失眠10%）改变、自主神经功能异常（高血压46%、多汗46%、窦性心动过速41%）和神经肌肉功能（肌阵挛57%、肌强直49%、震颤49%）异常[14]。到目前为止，尚无诊断该综合征的金标准，主要靠临床诊断[13]。

本例患者在使用利奈唑胺注射液时，又合用SNRIs药物度洛西汀，临床药师及时提示医师两药有相互作用，联用易导致5-羟色胺综合征，建议不应同时使用，避免了可能出现的不良反应。

当利奈唑胺停用后，医生放松警惕，重新给予度洛西汀治疗患者焦虑症状，用药后约8 h，患者出现多汗、流言、烦躁、震颤症状。单胺氧化酶被抑制后通常需2周左右恢复活性，故即使在停用单胺氧化酶抑制剂后2周内使用度洛西汀也很有可能出现5-羟色胺综合征。因此，度洛西汀说明书明确指出，一种单胺氧化酶抑制剂停用 14 d内不可使用度洛西汀，或者停用度洛西汀5 d后才能使用单胺氧化酶抑制剂。考虑患者停用利奈唑胺当天就使用度洛西汀，上述症状很有可能就是5-羟色胺综合征的临床表现。临床药师及时建议医生停用度洛西汀，停用该药后，患者上述症状逐渐好转。

针对本案例，药师考虑利奈唑胺是临床常用抗感染药物，作为单胺氧化酶抑制剂，其神经系统方面的潜在不良反应容易被忽略。继续查阅文献 [7，12，15-19]，总结与利奈唑胺合用后容易导致5-羟色胺综合征的药物。目前明确与利奈唑胺联用可致5-羟色胺综合征的药物主要有：5-羟色胺能精神药物，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；其他类药物，包括哌替啶、芬太尼、右美沙芬；可能相关药物包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、其他精神科药物等（表 1）。endprint

基于以上文献资料，在应用利奈唑胺时，需考虑以下方面：首先，在使用利奈唑胺前要详细询问患者用药史，尤其是合并精神疾病（如抑郁症、焦虑症、强迫症等）的患者。其次，对于正在服用5-羟色胺能精神类药物的患者不宜使用利奈唑胺。但若出现危及生命的严重感染时，应考虑有无替代治疗，充分权衡利奈唑胺治疗的收益与5-羟色胺能精神类药物毒性的潜在风险[18]。若确需应用，在开始利奈唑胺前应停用5-羟色胺能精神类药物[18]。由于大部分5-羟色胺能精神类药物及其活性代谢产物半衰期较长（表2），停用后在体内仍保持一定的浓度，还是可能与利奈唑胺发生相互作用[12]，因此须在停药后对患者进行严密监护，观察患者是否出现中枢神经系统毒性症状，如精神状况、神經肌肉情况、血压、心率等。

鉴于5-羟色胺能精神类药物在体内代谢的个体差异较大，完全消除5-羟色胺能精神类药物所需的洗脱期（通常相当于活性药物的5个半衰期）可能不够，故监护期应在5-羟色胺能精神类的母体药物及其活性代谢产物5个半衰期以上[13]。老年人、肝肾功能损害、低蛋白血症等因素影响药物代谢，药物半衰期延长，监护时间应适当延长。如上述提到，单胺氧化酶被抑制后需2周才能恢复活性，故在经过上述监护期后若再考虑给予5-羟色胺能精神类药物，也应在停用利奈唑胺至少2周[12]后给予5-羟色胺能精神类药物。

3 总结

临床实践中，对于几种药物同时使用时发生的药物相互作用，医师药师往往都比较警惕，但对于几种药物先后使用也能发生相互作用的情况容易被忽视，即当一种药物停药后，其在体内仍有药理效应，使用另外一种有相互作用的药物后出现不良反应。临床药师具有全面的药学知识，通过运用药动学知识发现并解决药物相互作用导致的药物不良反应，可在临床团队中发挥药学特长，体现价值。

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