中药防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制研究概况

于莹莹++尹起亮+吴荻

[摘要] 恶性肿瘤发病率逐年升高，化疗在恶性肿瘤治疗中发挥重要作用。但化疗期间出现的骨髓抑制，导致患者生存质量下降，甚至因不能耐受而中止治疗。随着对中医药学研究的不断深入，发现其在防治化疗后骨髓抑制方面发挥重要作用。本文查阅近10年国内外有关中药防治化疗后骨髓抑制方面的相关文献，介绍中药活性成分、单味中药、复方中药等防治骨髓抑制的重要作用。

[关键词] 中药；恶性肿瘤；化疗；骨髓抑制

[中图分类号] R273 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（b）-0041-04

General situation of traditional Chinese medicine on prevention and treatment of bone marrow depression after chemotherapy for malignant tumor

YU Yingying YIN Qiliang WU Di

Department of Oncology， First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun 130000， China

[Abstract] The incidence of malignant tumors is increased year by year， chemotherapy plays an important role in the treatment of malignant tumors. But bone marrow suppression during chemotherapy makes a decline in the quality of life of patients， even makes patients discontinue treatment due to intolerance. With the deepening study of traditional Chinese medicine， it is found that traditional Chinese medicine plays an important role in the prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy. This article refers to the related literatures in recent 10 years at home and abroad on traditional Chinese medicine for prevention and treatment of bone marrow suppression after chemotherapy， introduces the active ingredients of traditional Chinese medicine， the important effect of single and compound traditional Chinese medicine in prevention of bone marrow suppression.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Malignant tumors； Chemotherapy； Bone marrow suppression

目前，恶性肿瘤是危害人类健康的一大疾病。中医认为“正气内存，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。由于正气不足，邪毒留滞，经络不通，瘀结而肿导致肿瘤的发生。所谓正虚邪实，而现在肿瘤常用的治疗方法如手术、化疗等都是损伤性治疗，毒副作用明显，强烈去邪实的同时也伤及正气，常表现为体质下降、恶心、呕吐、纳差、疲倦、体重减轻，晚期患者病情缠绵日久，气血亏虚。同时化疗后会导致不同程度的骨髓抑制，包括外周血单系（以白细胞为主）或多系的减少，严重时会中断治疗，甚至出现严重感染、出血等并发症。目前，临床治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制常应用各种集落刺激因子、成分输血等方法，效果良好，但费用较高，且易出现发热、骨痛等副作用。近年，中医在防治化疗后骨髓抑制方面的作用受到更多的关注。本文将重点介绍几种临床常见单味中药、复方中药防治化疗后骨髓抑制的作用机制及临床治疗意义。

1 单味中药防治化疗后骨髓抑制

惡性肿瘤化疗后骨髓抑制主要表现为外周血细胞下降，包括白细胞、红细胞、血小板，其中尤以白细胞值下降为主。参考近年研究文献，作用于白细胞的中药有黄芪、太子参、黄精、冬虫夏草、枸杞子、女贞子、鸡血藤、夏枯草、人参、西洋参、白术、生地黄、熟地黄、阿胶、石韦、三七；作用于红细胞、血红蛋白的中药有党参、太子参、鹿茸、当归、阿胶、紫河车、鸡血藤、枸杞子、龙眼肉、锁阳、巴戟天；作用于血小板的中药有紫河车、黄芪、花生衣、仙鹤草、五味子等[1]。随着中医药学的不断发展，发现中药不同活性成分发挥防治化疗后骨髓抑制作用存在差异。

1.1 黄芪多糖

黄芪多糖为黄芪的主要活性成分之一，在促进化疗后粒系造血方面发挥重要作用。非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗同时静脉滴注黄芪多糖后骨髓抑制发生率明显降低，表明黄芪多糖可预防及减轻化疗后骨髓抑制[2]。张红梅等[3]通过建立小鼠环磷酰胺骨髓抑制模型发现黄芪多糖通过提高粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）含量发挥造血正调控因子作用，降低肿瘤坏死因子β（TNF-β）含量，从而减弱造血负调控作用。王柳春等[4]比较分别应用黄芪多糖或G-CSF后CD62L（L-选择素）的表达，结果提示黄芪多糖能够降低CD62L表达，促进骨髓中成熟粒细胞进入外周血。与此同时，注射G-CSF组外周血粒细胞数量增加但骨髓粒细胞表面CD62L表达未下调，骨髓内出现大量增殖的低表达CD62L的幼稚造血细胞，这与白血病患者外周血中CD62L水平异常升高现象类似。临床应用G-CSF治疗骨髓抑制时，应警惕G-CSF虽可促进骨髓内造血细胞增殖并进入外周血，但长期大量应用此类药物会增加白血病发病危险。通过上述研究发现黄芪多糖在升高外周血白细胞方面更具优势，未来可对其机制进行更深入研究，更好地应用于临床，从而降低临床患者因大量注射G-CSF发生白血病的风险。endprint

1.2 红景天多糖

红景天多糖可提高环磷酰胺致骨髓抑制小鼠血清白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）水平，增强机体免疫功能及抗肿瘤活性功能[5]。李静等[6]发现红景天多糖可促进骨髓抑制小鼠骨髓细胞度过G1期的限制点，进入细胞增殖周期，加速G0/G1-S-G2/M期转化，促进骨髓造血细胞增殖。此外，通过检测骨髓抑制小鼠骨髓细胞Caspases-3及Fas/FasL凋亡相关蛋白的表达，发现红景天多糖可通过影响Fas/FasL-Caspases-3凋亡信号通路，减少骨髓细胞凋亡，促进骨髓造血功能恢复[7]。但由于红景天多糖化学结构复杂，目前对其研究比较局限，化学结构、作用机制等方面研究较少。对其临床进一步推广造成困难，有待于进一步深入研究。

1.3 枸杞多糖

通过对比化疗后骨髓抑制小鼠注射枸杞多糖后外周血细胞计数，发现枸杞多糖对于骨髓抑制的治疗作用主要表现为促进红细胞及血小板的恢复，而对白细胞的恢复作用较弱，呈现了一定程度的选择性[8]。这与既往研究证实枸杞多糖能增加小鼠骨髓中爆式红系集落形成单位（BFU-E）、红系集落形成单位（CFU-E）以及外周血网织红细胞比例结论一致[9]。目前，对于枸杞多糖升高红细胞及血小板这一机制尚未明确，仅局限于动物实验及对某些细胞因子的观察，对蛋白质及基因水平的研究较少，限制了枸杞多糖在临床中的进一步应用。但基于目前对枸杞多糖作用机制的了解，在治疗临床中因化疗引起的红细胞及血小板下降严重，而白细胞降低不明显的患者时，可以进行针对性治疗，从而降低患者因使用大量药物产生的副作用。

1.4 当归多糖

当归多糖调控造血机制的研究发现，当归多糖具有促进髓系多向造血祖细胞增殖分化，上调骨髓基质细胞GM-CSF、IL-3 mRNA表达的作用，同时协同红细胞生成素（EPO）通过JAK2/STAT5信号传导途径促进造血细胞增殖分化[10]。此外，当归多糖抗肿瘤免疫调节及其他功能可能与某些烷化剂相关，如卡铂。对于这一现象出现的机制有待于进一步研究，指导临床化疗前适当应用当归多糖有减少骨髓抑制发生的可能及可通过适当增加肿瘤化疗药物用量，进一步提高治疗效果。

1.5 红景天苷

张新胜等[11]发现红景天苷升高小鼠骨髓细胞Bcl-2的表达，降低Bax的表达，从而减少骨髓抑制小鼠骨髓细胞的凋亡。进一步观察骨髓抑制小鼠骨髓细胞P物质（SP）及神经激肽-1受体（NK-1R）表达时，发现一定剂量的红景天苷能显著上调两者的表达，并呈剂量依赖性[12]。由此从蛋白质及基因水平阐明红景天苷促进骨髓造血功能恢复的作用机制。目前，红景天苷对造血系统的影响可能与多种机制相关，但是目前仅对个别机制进行探讨，多种机制间是否存在联系尚无明确的研究证明，进一步了解多种机制的相互关系，有利于红景天苷更好地应用于临床。

1.6 人参皂苷

冯翠屏等[13]在进行人参皂苷Rh2和辅酶Q10对骨髓抑制小鼠的保护作用研究时发现，人参皂苷Rh2能提高骨髓有核细胞计数和骨髓增生级别，联合使用时骨髓保护作用更加显著。在对人参皂苷骨髓造血细胞保护作用机制研究时发现，人参皂苷通过增强细胞内ROS活性，上调Caspase-3表达，减少NrF-2的表达，从而对电离辐射下的骨髓造血细胞起到一定的保护作用[14]。此外，对于骨髓抑制小鼠人参皂苷浓度在25～100 μg/mL对三系造血祖细胞增殖均有促进作用，其中对红系（BFU-E、CFU-E）、巨核系（CFU-Meg）的最适刺激浓度是25 μg/mL，对粒系（CFU-GM）的最适刺激浓度是50 μg/mL[15]。不同浓度人参皂苷对骨髓抑制小鼠三系造血祖细胞的增殖存在差异，但临床患者是否存在这一差异，有待进一步研究。若临床患者三系造血祖细胞同样存在上述差异，则临床应用此类药物时可针对患者三系减少的具体情况，选择合适的剂量治疗，提高治疗有效率。

1.7 黄芪皂苷

黄芪中皂苷类、黄酮类、多糖类为黄芪主要活性成分。近年对其骨髓抑制作用研究多集中于黄芪多糖，对黄芪皂苷的报道较少[16]。梁可等[17]发现黄芪皂苷可通过提高化疗后骨髓抑制小鼠血清中IL-4、IL-2含量，降低IL-6含量，促进骨髓造血细胞功能恢复。目前，黄芪皂苷对骨髓抑制小鼠造血系统影响的研究较少，尚无从蛋白质及基因水平明确解释黄芪皂苷的升血功能的报道，对于临床更好应用此类药物造成一定困难。

2 复方中药防治化疗后骨髓抑制

2.1 复方中药实验研究

2.1.1 加味升阳益胃汤 有研究建立小鼠肉瘤S180移植性肿瘤模型，观察加味升血益胃汤（黄芪、陈皮、清半夏、人参、茯苓、炒白术、炙甘草、羌活、独活、柴胡、防风、泽泻、黄连、当归、花生内衣、生姜、大枣）对环磷酰胺（CTX）致骨髓抑制影响。实验给予大中小剂量加味升血益胃汤。结果提示环磷酰胺组小鼠白细胞、血小板、血红蛋白值均下降，荷瘤对照组与环磷酰胺组对比有统计学差异（P < 0.05）。加味升血益胃汤不同剂量组红细胞、白细胞、血小板计数均正常，大、中剂量组升高相对明显，表明加味升血益胃汤该组方能拮抗荷瘤小鼠化疗后引起的骨髓抑制[18]，此研究为更好地指导臨床用药提供实验依据，但临床应用有效性及安全性仍需大样本实验数据支持，同时该组方防治化疗后骨髓抑制机制需进一步研究。

2.1.2 加味当归补血中药 杨喜花等[19]在当归补血汤的基础上加用多味中药配制加味当归补血中药（当归、黄芪、茯苓、白术、焦三仙）。建立CTX致白细胞减少模型，分别给予不同剂量加味当归补血中药治疗，给药第12天，受试高剂量组与模型对照组相比，白细胞数显著升高。给药第16、20天，中剂量组与模型组相比，白细胞升高具有统计学差异，表明受试物能升高CTX所致白细胞减少，随时间呈递增趋势。但受试物高剂量组后续白细胞数降低，表明该中药组方剂量过高过低均不能实现改善血象的作用，提示在临床应用过程中严格按照剂量规定服用。endprint

2.1.3 参仙合剂 探究参仙合剂（人参、淫羊藿、黄芪、当归、熟地、鸡血藤、仙鹤草、陈皮等配方颗粒）对CTX致骨髓抑制小鼠影响。结果提示外周血白细胞、血小板实验前无明显差异，用药后参仙合剂中高剂量组白细胞、血小板值明显高于模型组，有统计学差异（P < 0.05）。同时对小鼠血清、骨髓上清中血小板生成素（TPO）浓度进行检测，参仙合剂各组TPO浓度均高于模型组。表明参仙合剂可促进小鼠TPO的表达，促进骨髓增殖及血小板、白细胞生成[20]。

2.2 复方中药临床研究

2.2.1 升血康口服液 陈珑[21]将80例化疗后出现骨髓抑制的NSCLC患者随机分为治疗组及对照组，治疗组口服升血康口服液（生黄芪、红参、五味子、当归、白芍等），对照组给予鲨肝醇治疗。结果表明两组治疗前后组内血白细胞计数、中性粒细胞计数差异有统计学意义（P < 0.05），组间治疗后比较差异有统计学意义（P < 0.05），证实升血康口服液能提高患者白细胞及中性粒细胞计数，缓解化疗后骨髓抑制。升血康口服液可能是通过调节紊乱的T细胞亚群，使Ts（CD8+）靶向针对骨髓造血细胞的作用减弱，促进骨髓造血功能恢复。该研究仅说明该口服液对化疗后骨髓抑制的缓解作用，尚未对NSCLC患者生存时间的改变进行研究。

2.2.2 八珍汤 有研究将32例接受XELOX化疗患者随机分为化疗联合八珍汤（党参、茯苓、白术、甘草、白芍、熟地黄、当归、川穹）组及单用XELOX化疗组，服用八珍汤组患者出现白细胞值下降4例（25%）、血小板值下降1例（6.25%），对照组对应为12例（75%）、3例（18.75%），具有统计学差异。八珍汤可明显降低化疗后骨髓抑制的发生率。根据中医异病同治的原则，八珍汤可用于其他恶性肿瘤辅助治疗[22]。

2.2.3 三奇汤 NSCLC患者应用含铂化疗方案同时口服三奇汤（人参、天冬、熟地黄、女贞子、黄芪、阿胶、丹参、鹿角霜、黄精、羊蹄根），觀察治疗前后骨髓抑制发生情况，同时检测外周血白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血小板（PLT）、中性粒细胞（NEUT）等计数变化。实验结果提示服用三奇汤后骨髓抑制发生率降低30%，同时患者血清中GM-CSF含量升高[23]。三奇汤防治化疗后骨髓抑制效果显著，可改善患者生活质量，值得进一步研究探索及临床推广。

2.2.4 升血汤 赵晓华等[24]将116例转移性结直肠癌患者分为对照组及观察组，对照组给予FOLFOX6或XELOX、FOLFIRI方案化疗，观察组在化疗同时加用升血汤（鹿角胶、怀牛膝、鸡血藤、炒白术、太子参、生黄芪）。实验结果提示治疗前对照组及观察组WBC、PLT、血红蛋白（Hb）水平无统计学差异（P > 0.05）。治疗21 d后，观察组、对照组WBC、PLT、Hb水平均高于治疗前，且观察组WBC、PLT、Hb水平显著高于对照组（P < 0.05）。表明对转移性结直肠癌化疗患者同时接受升血汤治疗，其骨髓抑制发生率明显下降，粒系造血功能、近期疗效及生活质量明显提高。

此外，佟玉涛等[25]用甘麦大枣汤治疗妇科恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症，疗效显著，其能增强免疫力，促进骨髓造血，提高外周血白细胞计数，减轻放化疗不良反应。四君子汤配合肿瘤患者化疗，可减慢白细胞下降速度，化疗后骨髓抑制持续时间缩短[26]。还有学者探讨补肾益气生血方对恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的影响，结果提示该方能够持久稳定升高化疗后骨髓抑制患者WBC、NEUT，同时改善生活质量[27]。

随着中药的发展，人们逐渐意识到中药在防治化疗后骨髓抑制方面的重要作用。中药具有作用温和、作用时间持久、毒副作用小的特点，有利于其在临床中的应用。同时，随着对中药活性成分研究的不断深入，发现中药在防治化疗后骨髓抑制方面不仅存在一些局限性，而且还有很大的探索与开发前景：①目前该领域的研究局限于中药主要活性成分的动物体内研究，深入分子水平的研究较少。未来的研究应重视对分子水平机制的探讨，更好地了解其作用通路，更好地发挥中药的独特优势。②另一方面，这些动物体内研究结果尚需临床实践的验证，可以通过设计前瞻性临床研究确证其疗效，为临床治疗提供更多的治疗手段。③基于目前的研究，中药及细胞集落刺激因子均有一定的促进造血细胞增殖的作用，但两者的作用特点却不尽相同。未来的研究可以探讨联合应用两种药物，充分发挥两者的特点，从而减少药物的应用时间及用量，降低毒副作用。④传统中药治疗多采取复方饮片，成分复杂。目前对于中药各成分的具体作用尚不明确。这对于未来的研究提出更高的要求，需要明确各成分的具体作用及机制，尽量发挥其治疗作用，避免毒副作用对患者造成的不良影响。随着科学技术的发展，期望对中药活性成分在防治化疗后骨髓抑制方面进行深入研究，使中药得到更好的发展。

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（收稿日期：2017-06-02 本文编辑：张瑜杰）endprint