利伐沙班在高龄老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性

武云涛，姚璐，田国祥，刘立新，陈艳梅，夏常泉，张薇，高迎春

利伐沙班在高龄老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性

武云涛1，姚璐1，田国祥1，刘立新1，陈艳梅1，夏常泉1，张薇1，高迎春2

目的观察长期应用利伐沙班治疗高龄老年非瓣膜性房颤（NVAF）患者的疗效及安全性。方法入选2014年1月～2016年6月期间于陆军总医院干部病房住院和门诊就诊的NVAF患者75例，男性53例，女性22例。依据年龄分为高龄老年组（38例，＞80岁）和老年组（37例，65岁～80岁）。两组患者根据HAS-BLED评分高低确定初始口服利伐沙班剂量，然后根据患者具体病情调整剂量。治疗前和治疗中检测凝血功能相关指标，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）及血小板计数（PLT）。随访1年，比较两组临床栓塞事件、药物不良反应（出血、皮疹、便潜血阳性等）。结果连续监测1年，高龄老年组和老年组利伐沙班的用药剂量均为5～15 mg/d，平均应用剂量分别为（10.00±2.50）mg/d和（10.13±2.63）mg/d，差异比较无统计学意义（P＞0.05）。与服药前比较，高龄老年组服用利伐沙班治疗1个月、6个月、12个月后PT、APTT、TT均升高，FIB与D-D降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）；老年组治疗1个月、6个月、12个月后PT、APTT、TT均升高，FIB和D-D降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。所有患者均无再发急性脑梗死，均无严重出血，出现轻微出血经调整用药剂量后症状消失。结论高龄老年NVAF患者应用适当利伐沙班（5～15 mg/d）抗凝治疗安全有效。

非瓣膜性房颤；利伐沙班；安全性；随访

心房纤颤（房颤）的患病率约为2%，大多数房颤患者的类型为非瓣膜性房颤（NVAF）[1]，NVAF是老年患者中最常见的心律失常。NVAF易形成血栓发生脑卒中，随着年龄增加，80～89岁的患者卒中风险增加[2,3]。传统的抗凝药物华法林其疗效已得到循证医学的证实，但也存在起效慢、易受饮食和其他药物影响、出血风险较大、需反复检测凝血功能的弊端。近年来新型口服抗凝药物利伐沙班，属凝血因子Ⅹa抑制剂，影响因素较少，已广泛用于防治静脉栓塞。但长期应用利伐沙班治疗高龄老年NVAF 的安全性报道尚少，故本文针对其在80岁以上NVAF的患者中长期应用的效果及安全性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组入选2014年1月～2016年6月期间于陆军总医院干部病房住院和门诊就诊的NVAF患者75例，其中男性53例，女性22例。依据年龄分为高龄老年组（38例，＞80岁）和老年组（37例，65岁～80岁）。纳入标准：符合NVAF的诊断；长期服用利伐沙班抗凝治疗；年龄≥65岁。排除肝肾功能不全及血液系统疾病。所有入选患者根据2011年ESC关于心房纤颤的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分及抗栓治疗的出血风险评估HAS-BLED评分（所有患者CHA2DS2-VASc评分均≥2分，HAS-BLED评分为1～3分），均符合NVAF患者的抗凝治疗标准。入选者主要合并疾病为2型糖尿病、高血压病、冠心病、甲状腺功能低下。

1.2 治疗方法所有患者用药前均查血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图、心脏及腹部超声。用药和监测方法：两组患者根据HAS-BLED评分高低确定初始口服利伐沙班（德国BayerSchering Pharma AG，进口药注册证号 H20100464，规格为每片10 mg）剂量，HAS-BLED≤1分者，给予15 mg/d，2≤HAS-BLED评分＜3分者给予利伐沙班片10 mg/d，HAS-BLED评分≥3分者给予利伐沙班片5 mg/d。根据患者具体病情调整剂量。

1.3 观察指标治疗前和治疗过程中检测凝血功能相关指标，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-D），以及血小板计数（PLT）变化。随访1年，观察比较两组临床栓塞事件、药物不良反应（出血、皮疹、胃肠道不适、便潜血阳性等），主要通过电话、定期门诊复诊及收集患者的体检资料。

1.4 统计学处理采用SPSS 17.0软件进行处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组服药剂量比较连续监测1年，高龄老年组和老年组利伐沙班用药剂量均为5～15 mg/d，平均应用剂量分别为（10.00±2.50）mg/d和（10.13±2.63）mg/d，差异比较无统计学意义（P＞0.05），表1。

2.2 两组凝血指标比较与服药前比较，高龄老年组服用利伐沙班治疗1个月、6个月、12个月后PT、APTT、TT均升高，FIB与D-D降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）；老年组治疗1个月、6个月、12个月后PT、APTT、TT均升高，FIB和D-D降低，差异有统计学意义（P均＜0.05），表2。

2.3 安全性评价所有患者均无再发急性脑梗死，提示利伐沙班抗凝治疗有效。高龄老年组发生肉眼血尿2例，老年组1例，经调整用药剂量后症状消失。其他均为轻微出血，及时减量。高龄老年组发生牙龈出血2例、皮下淤血3例、尿化验有红细胞2例、便潜血阳性1例；老年组发生牙龈出血2例、皮下淤血2例、尿常规有红细胞2例、眼结膜出血1例。1例高龄患者用药9月时因冠心病、心功能不全合并肺部感染致呼吸衰竭死亡。

3 讨论

表1 两组长期应用利伐沙班剂量比较

表2 两组凝血指标比较

NVAF使心房壁不规则运动，引起血流异常和内皮损伤，内膜下组织暴露，释放组织因子（TF），TF 是一种主要存在于内皮细胞的跨膜糖蛋白，与Ⅶ或Ⅶa形成复合物，进而激活凝血因子Ⅹ和凝血因子Ⅸ，同时启动内外两条凝血途径[4]。NVAF患者处于高凝状态，凝血活性显著增高，易导致心房内血栓及体循环栓塞[5,6]。

利伐沙班属凝血因子Ⅹa抑制剂，不受体重、食物和其他药物的影响，生物利用度高，安全有效，且无需反复检测凝血功能，已在防治静脉栓塞和肺栓塞治疗方面取得了良好效果。已有研究证实利伐沙班在NVAF抗凝治疗中预防卒中疗效与华法林相当[6]。

利伐沙班用药指征要求肌酐清除率在15～50 ml/min间的患者推荐应用利伐沙班15 mg/d。＞50 ml/min，推荐剂量为20 mg/d。利伐沙班不能用于肌酐清除率在15 ml/min以下的患者。利伐沙班的主要副作用为出血[8,9]，尤其高龄老年人，出血风险增加，临床用量仍在摸索观察中。本研究观察两组患者均未发生严重出血，为轻微出血，减量后缓解。

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本文编辑：姚雪莉

24 h期间中枢性呼吸暂停对HF患者预后的意义

既往采用非侵入性机械通气治疗收缩性心力衰竭（HF）患者夜间中枢性呼吸暂停（CA）的大型临床试验未能发现其能改善患者预后。此外，目前人们对于HF患者日间及全天24 h期间CA的患病率及其预后价值知之甚少。近期，JACC上发表的一项大型队列研究评估了收缩性HF患者夜间、日间及24 h CA发作的发生情况及其预后价值。

研究者入选接受指南推荐治疗的525例收缩期HF患者[平均左心室射血分数为33%±9%，平均年龄为（66±12）岁，男性比例为77%]，对其进行了包括24 h呼吸记录在内的前瞻性评估。结果发现，呼吸以CA为主（呼吸暂停低通气指数AHI≥5事件/h，CA＞50%）的24 h患病率为64.8%（夜间和日间患病率分别为69.1%和57.0%）；呼吸以阻塞性呼吸暂停（OA）为主（呼吸暂停低通气指数AHI≥5事件/小时，OA＞50%）的24 h患病率为12.8%（夜间和日间患病率分别为14.7%%和5.9%）。CA的发作与神经激素激活、室性心律失常负担及收缩/舒张功能障碍具有相关性（P均＜0.05）。中位随访34个月，共计发生心源性死亡50例。进一步分析显示，夜间CA、日间CA及24 h中重度CA均可增加心源性死亡。此外，年龄、B型钠尿肽水平、肾功能障碍及24 h AHI、中枢性呼吸暂停指数（CAI）、氧饱和度＜90%的时间均是患者预后的独立预测因素。

上述结果提示，对于收缩性HF患者而言，24 h内发生的CA与神经激素激活、室性心律失常负担及预后较差具有相关性。

（转自《国际循环》）

Efficacy and safety of rivaroxaban in anticoagulant therapy in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillatio

Wu Yutao*, Yao Lu, Tian Guoxiang, Liu Lixin, Chen Yanmei, Xia Changquan, Zhang Wei, Gao Yingchun.
*Department of Fourth Cadres Ward, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo study the efficacy and safety of long-term use of rivaroxaban in the treatment of elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF).MethodsThe NVAF patients were divided into two groups, including oldest-old group (n=38, ≥80 years old, average age=85.20±3.05) and old group (n=37, 65-79 years old, average age=76.5±2.07). The initial oral dose of rivaroxaban was determined according to the HASBLED score, and the dose was adjusted according to condition of patients. Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT), fibrinogen (FIB), D-dimer (D-D), platelet count (PLT) were measured before and during the treatment. The clinical embolism events and adverse drug reactions (bleeding,rash, fecal occult blood positive, etc.) during one-year follow-up were compared between two groups.ResultsThe average dose of rivaroxaban in oldest-old group and old group was (10.00±2.50) mg/d and (10.13±2.63) mg/d respectively (range from 5 to 15 mg/d), the difference was not statistically significant (P＞0.05). After treatment for 1 month, 6 months and 12 months, the levels of PT, APTT and TT were increased, the levels of FIB and D-D were deceased in oldest-old group, the differences were statistically significant (all P＜0.05). After treatment for 1 month,6 months and 12 months, the levels of PT, APTT and TT were increased, the levels of FIB and D-D were deceased in old group, the differences were statistically significant (all P＜0.05). No recurrence of acute cerebral infarction, no severe bleeding was recorded. Mild bleeding was disappeared after adjusting dose. Conclutions Rivaroxaban (5-15 mg / d) is effective and safe for elderly NVAF patients.

Nonvalvular atrial fibrillation; Rivaroxaban; Safety, Follow-up

Zhang Wei, Email: m_wei292@126.com

R541.75 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1066-03

军队保健专项科研课题(15BJZ03);内蒙古自治区科技厅基金(20110501)

1100700 北京,陆军总医院干四科;2010017 呼和浩特,内蒙古自治区人民医院心血管内科

张薇,E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.12