比伐卢定在急性冠脉综合征中高危出血风险患者PCI介入治疗中的疗效和安全性研究

王志勇，李纲，张丽琨

• 论著 •

比伐卢定在急性冠脉综合征中高危出血风险患者PCI介入治疗中的疗效和安全性研究

王志勇1，李纲1，张丽琨1

目的比较比伐卢定与替罗非班联合依诺肝素在急性冠脉综合征（ACS）中高危出血风险患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中的疗效和安全性。方法选取2015年10月～2016年9月于北京燕化医院心内科住院治疗的ACS并行PCI治疗的患者，按照CRUSADE出血风险分级分为试验组和对照组，试验组在PCI术中给予比伐卢定，对照组在术前给予依诺肝素+术中给予替罗非班，分别观察两组患者在术后冠状动脉犯罪血管TIMI血流分级及PCI术后30 d内心脏不良事件的发生率和出血情况。结果试验组在性别、糖尿病史、外周血管病史、心力衰竭发病率方面明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者PCI术后犯罪血管TIMI血流分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者PCI术后30 d内心脏不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者PCI术后30 d内出血发生率比较，试验组有1例（2.12%）出血事件，对照组有6例（10.34%）出血事件，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论比伐卢定和替罗非班联合依诺肝素在预防ACS患者PCI术后30 d内心脏不良事件方面疗效相当，但比伐卢定可明显降低ACS中高危患者PCI术后出血的发生率。

急性冠脉综合征；PCI；比伐卢定；替罗非班；依诺肝素

经皮冠状动脉介入术（PCI）是治疗急性冠脉综合征（ACS），改善心肌供血的一种主要的治疗方法，但是其抗凝情况和术后出血问题严重影响患者的预后。既往临床上常用抗凝药物首选肝素，其起效快，抗凝效果明显，但也存在着抗凝效果不可预测、患者出血风险大等不足。尤其是高龄女性且患有糖尿病、心力衰竭、外周血管疾病、肌酐清除率减低的患者，PCI术后出血的风险明显增加。比伐卢定是一种新型的抗凝药，抗凝作用具有直接性、特异性、可逆性的优点，目前已多用于临床。本研究通过和替罗非班对比，观察比伐卢定在ACS中、高危出血风险患者PCI治疗中的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2015年10月～2016年9月于北京燕化医院心内科住院治疗的ACS并行PCI治疗的患者105例，其中男性51例，女性54例，年龄34～82（64.48±11.78）岁。纳入标准：确诊为ACS并行PCI治疗的患者，根据2011年美国心脏病学学会（ACCF）/美国心脏病学会（AHA）和欧洲心脏协会（ESC）公布的标准，ACS包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死。将105例患者按照CRUSADE出血风险评分量表分为2组：试验组47例（出血评分＞30分的中、高危出血风险患者），对照组58例（出血评分＞30分的低出血风险患者）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组患者入院后均给以阿司匹林300 mg和硫酸氢氯吡格雷300 mg口服，试验组患者在术中静脉注射比伐卢定（深圳信立泰药业股份有限公司）0.75 mg/kg负荷剂量，再继续以1.75 mg/kg·h静脉泵入4 h，然后再以0.2 mg/kg·h静脉泵入20 h，共24 h。对照组患者术前给予依诺肝素6000单位皮下注射，术中给予替罗非班10 μg/kg负荷量，继以0.15 μg/kg·min维持24 h后减为0.075 μg/kg·min，48 h后停用。

1.2.2 CRUSADE出血风险分级ACS患者抗血小板及抗凝治疗出血风险分级标准，CRUSADE出血风险评分表：①基线血细胞容积（%）：＜31.0（9分）、31.0～33.9（7分）、34.0～36.9（3分）、37.0～39.9（2分）、≥40.0（0分）；②肌酐清除率（ml/min） ≤15（39分）、16～30（35分）、31～60（28分）、61～90（17分）、91～120（7分）、≥121（0分）；③收缩压（mmHg）（1 mmHg=0.133kPa）≤90（10分）、91～100（8分）、101～120（5分）、121～180（1分）、181～200（3分）、≥201（5分）；④性别：男性（0分）、女性（8分）；⑤糖尿病：否（0分）、是（6分）；⑥心率（次/min）≤70（0分）、71～80（1分）、81～90（3分）、91～100（6分）、101～110（8分）、111～120（10分）、≥121（11分）；⑦心力衰竭体征：否（0分）、是（7分）；⑧外周血管疾病或卒中：否（0分）、是（6分）。根据CRUSADE 出血风险评估表对患者出血风险个体化评估，根据评分分为：低危（＜20），出血发生率3.1%；低危（21～30），出血发生率5.5%；中危（31～40），出血发生率8.6%；高危（41～50），出血发生率11.9%；极高危（＞50），出血发生率19.5%。

1.2.3 冠状动脉TIMI血流分级标准ACS患者介入治疗后血流情况等级标准：TIMI血流0级：无灌流，即在闭塞部位及远端无前向血流（造影剂）充盈。TIMI血流1级：微灌流，即造影剂通过闭塞部位，但在任一时刻都无通过闭塞段远端血管的前向血流。TIMI血流2级：部分灌流，造影剂通过闭塞段并到达远端血管，但其充盈速度与正常血管相比明显减慢。TIMI血流3级：完全灌流，前向血流充盈远端血管快速而完全。

1.2.4 出血并发症出血严重程度根据2011年出血学术研究联合会（BARC）心血管临床试验出血定义标准化专家共识判定[1]。BARC把出血定义为6型：0型：没有出血。1型：不是活动型出血，不需就医或住院。2型：明显的活动型出血，达不到3～5型标准，但至少符合以下1条标准：①需要非手术方式干预；②需住院或者治疗等级增加；③需要快速评估。3型：3a型：有明显出血使血红蛋白降低3～5 g/dl（30～50 g/L），需要输血；3b型：有明显出血使血红蛋白降低≥5 g/dl（50 g/L）；3c型：颅内出血。4型：与冠状动脉旁路移植术有关的出血。5型：致命性出血。

1.2.5 术后30 d随访情况记录PCI治疗后30 d内两组患者心脏不良事件的发生情况，包括恶性心律失常、心力衰竭、再发心绞痛、支架内血栓、死亡。

1.3 统计学处理所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较试验组在性别、糖尿病史、外周血管病史、心力衰竭发病率方面明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表1。

2.2 PCI术中犯罪血管TIMI血流分级比较两组患者PCI术后犯罪血管TIMI血流分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。

表1 两组患者一般资料的比较

2.3 PCI术后30 d内心脏不良事件发生率的比较试验组PCI术后30 d内无心脏不良事件发生，对照组有1例停用替罗非班后术后第3 d形成急性血栓，两组患者PCI后30 d内心脏不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表3。

2.4 PCI术后30 d出血情况的比较试验组有1例出现牙龈出血，对照组有1例患者发生消化道出血，出血量为300～400 ml，停用抗栓药并给以质子泵抑制剂后痊愈，3例患者出现牙龈出血，1例咳血，1例鼻出血，停用替罗非班后均自愈。两组患者PCI术后30 d内出血情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表4。

表2 两组患者冠状动脉靶血管TIMI分级比较（n，%）

表3 两组患者PCI术后30 d内心脏事件发生情况（n，%）

表4 两组患者PCI术后出血发生情况（n，%）

3 讨论

比伐卢定是一种新型的直接凝血酶抑制剂，其抗凝成分是水蛭素衍生物，其氨基端的多肽通过与游离型或结合型凝血酶的底物识别位点和催化位点发生特异性结合，从而抑制凝血酶而发挥抗凝作用，其作用具有直接性、特异性、可逆性的优点，抗凝效果更加充分。2011年欧洲心脏病学会（ESC）发布的非ST段抬高型急性冠脉综合征及2011年ACC/AHA对PCI指南均推荐比伐卢定的抗凝价值[2,3]。比伐卢定除直接抗血栓作用，已有研究表明能降低血小板活化和单核细胞活化，从而更好地发挥其抗栓作用[4]。Acuity研究表明，在PCI时单用比伐卢定是有效的抗栓治疗的选择，临床随访30 d复合缺血发生率、死亡率与替罗非班加肝素相比没有明显的差异[5]。随着抗栓治疗的进展和抗栓强度的增强，PCI术后缺血事件明显的减少，出血并发症却明显的增多，发生严重出血并发症的患者心血管不良事件发生率明显增加，如何有效减少术后出血，也成为研究热点。比伐卢定的半衰期短，与凝血酶Ⅲ结合为可逆性，且不干扰血小板，故其出血风险明显降低。2011年Lee[6]纳入5项临床试验显示比伐卢定对肝素制剂联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂心脏不良事件发生率接近，但可显著降低出血风险。2013年，国内纳入12项临床试验[7]，Meta分析研究显示比伐卢定与肝素制剂无论是否联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，PCI患者在死亡率、心肌梗死、再次血运重建的结局相似，但比伐卢定在减少术后出血风险方面更有优势。

本研究结果显示，两组患者在PCI术后成功率（支架植入术后TIMI血流分级结果）、30 d内心脏不良事件的发生率（恶性心律失常、再发心绞痛、心力衰竭、急性、亚急性血栓形成、死亡）两组患者无明显差异，提示单独应用比伐卢定与替罗非班联合依诺肝素在药物疗效方面无明显差别；但在PCI术后出血方面，研究采用最新的BARC出血标准来判定出血程度，结果显示，单用比伐卢定与替罗非班联合依诺肝素比较，前者能明显减少ACS患者PCI术后出血风险。

总之，在中、高危出血风险的ACS患者行PCI治疗过程中，使用比伐卢定在保证有效和安全抗栓治疗的同时，能够明显的降低中、高危出血风险的ACS患者PCI术后出血的发生率。

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本文编辑：杨新颖，姚雪莉

Study on the efficacy and safety of bivalirudin in PCI for patients with acute coronary syndrome at high risk of bleeding

Wang Zhiyong*, Li Gang, Zhang Likun.

*Department of Cardiology, Beijing Yanhua hospital,Beijing 100025, China.

ObjectiveTo compare efficacy and safety of bivalirudin and tirofiban combined with enoxaparin in percutaneous coronary intervention (PCI) for patients with acute coronary syndrome (ACS) at high risk of bleeding.MethodsThe ACS patients who

PCI were selected from Oct. 2015 to Sep. 2016. They were divided into experimental group and control group according to CRUSADE bleeding risk classification. The experimental group was given bivalirudin after PCI operation. The control group was given enoxaparin before PCI operation and given tirofiban after PCI operation. Postoperative coronary artery vasospasm blood stream grade and the incidence of adverse cardiac events and bleeding of the two groups of patients undergoing PCI after 30 days are evaluated respectively.ResultsGender, the history of diabetes, peripheral vascular and heart failure in experimental group ware significantly higher than those in control group (P＜0.05). no significant difference between the two groups with respect to TIMI classification (P＞0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse cardiac events between the two groups (P＞0.05). There were 1 (2.12%) bleeding events in experimental group and 6 (10.34%)bleeding in control group. There was a significant difference in the incidence of bleeding between the two groups (P＜0.05).ConclusionBivalirudin and tirofiban combined with enoxaparin show similar efficacy in prevention of the postoperative incidence of adverse cardiac events after 30 days of PCI. But, bivalirudin can effectively reduce the incidence of postoperative bleeding after PCI.

Acute coronary syndrome; PCI; Bivalirudin; Tirofiban; Enoxaparin

Wang Zhiyong, Email: sgwzyong@163.com

R541.4 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1034-03

国家自然科学基金(81100143)

1100025 北京,北京燕化医院心内科

王志勇,E-mail:sgwzyong@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.03