Emixustat的合成

谭珍友, 刘呈武

(广东众生药业股份有限公司，广东 东莞 523320)

·研究简报·

Emixustat的合成

谭珍友*, 刘呈武

(广东众生药业股份有限公司，广东 东莞 523320)

以3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇为原料，经氨基保护、氧化、手性还原、脱保护和成盐等5步反应合成了Emixustat，总收率30.7%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

糖尿病视网膜病变; 3-氨基-1-3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇; Emixustat; 药物合成

Abstract： Emixustat, in total yield of 30.7%, was synthesized by a five-step reaction of amino protection, oxidation, chiral reduction, deprotection and salification, using 3-amino-1-[3-(cyclohexylmethoxy)phenyl]propan-1-ol(2) as starting material. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

Keywords： diabetic retinopathy; 3-amino-1-[3-(cyclohexylmethoxy)phenyl]propan-1-ol; Emixustat; drug synthesis

Emixustat(1)，化学名为(1R)-3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇盐酸盐，是美国奥克塞拉公司在研的糖尿病视网膜病变(DR)药物。1的适应症还有干型年龄相关性黄斑变性(dry-AMD)[1-8]，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段[9-11]。DR是糖尿病常见的严重微血管并发症之一。中国现有糖尿病患者超过9 000万例，居全球之首。随着我国糖尿病患者人数的快速增长，DR患者数量将有大幅增长[12]。1的成功上市将会有巨大的临床应用价值。

目前，1的文献合成方法仅有原研公司的两条路线[13]。方法一：间羟基苯甲醛与环己基溴甲烷反应制得3-环己基甲氧基苯甲醛(A); A与乙腈反应后再经氢化铝锂还原得3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(2);2经氨基保护得[3-(3-环己基甲氧基)苯基-3-羟基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(3);3经二氧化锰氧化得[3-(3-环己基甲氧基)苯基-3-氧代丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(4);4经手性还原得[3-(3-环己基甲氧基)苯基-(R)-3-氨基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(5);5经去保护得(R)-3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(6);6最后反应形成盐酸盐得1。方法二：3-(四氢吡喃-2基-氧基)苯甲醛与乙腈反应得3-(3-四氢吡喃-2-基-氧基)苯基-3-羟基丙腈(B); B经氢化铝锂还原得3-氨基-1-(3-(四氢吡喃-2-基-氧基)苯基)丙-1-醇(C); C依次经氨基保护、二氧化锰氧化和手性还原反应得N-[(R)-3-[3-(四氢吡喃-2-基-氧基)苯基]丙-3-醇]

Scheme1

三氟乙酰胺(D); D与环己基溴甲烷反应得N-[(R)-3-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-3-醇]三氟乙酰胺(E); E去保护得6，最后经成盐反应得1。方法二路线较长、经济性较差。方法一中的中间体均需采用柱色谱纯化，总收率较低(20.3%)，不利于工业化生产。

本文在方法一的基础上进行了改进，以2为起始原料合成1： (1)合成3时，粗品依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，可有效除去体系中的9-芴基甲氧基甲酸和二异丙基乙胺，得到纯度较高的3，避免了柱色谱分离[13]。(2)合成4时，粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得到纯度大于97.0%的晶体。不仅避免了使用柱色谱，收率也由70.0%提高至86.0%。由于4纯度大大提高，合成5时只需简单的萃取和洗涤即可得到高纯度的产物。(3)由于终产物为盐酸盐，纯化难度较大，需对游离碱6进行杂质控制。由于6为油状液体，且极性较其他杂质大，故采用快速柱色谱纯化，确保单个杂质含量≤0.15%，提高了终产物质量[13]。改进后的合成工艺成本降低、操作简便，总收率提高至30.7%(以2计)，较文献方法提高10.4%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-3型熔点仪(温度已校正)；Bruker Avanee 400 NIVIR型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)； Decaxp Malxicq型质谱仪。

2(99%)，工业品；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

室温下，将二异丙基乙胺(DIPEA)3.0 mL(17.2 mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯化物(Fmoc-Cl)4.09 g(15.8 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液加至23.76 g(14.3 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中，加毕，搅拌反应30 min。依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×40 mL)和水(40 mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状液体35.61 g，收率78.0%;1H NMRδ: 8.03(s, 1H), 7.89(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.67(d,J=10.0 Hz, 2H), 7.45(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.28～7.27(m, 3H), 7.14(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.94～6.92(m, 2H), 4.82(d,J=6.0 Hz, 2H), 4.53(t,J=6.4 Hz, 1H), 4.50(t,J=6.4 Hz, 1H), 4.41(d,J=6.4 Hz, 2H), 3.91(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.43(s, 1H), 2.31(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.69～1.82(m, 8H), 1.44～1.42(m, 2H); MS(ESI)m/z: 486.38{[M+H]+}。

(2)4的合成

将二氧化锰10.0 g(115 mmol)加至35.6 g(11.53 mmol)的二氯甲烷(112 mL)溶液中，加毕，搅拌下于30±2 ℃反应20 h。过滤，滤液减压浓缩得黏稠黄色油状物粗品。向上述粗品中加入乙酸乙酯20 mL，加热至75～80 ℃完全溶解，然后滴加正庚烷20 mL并缓慢降至室温搅拌析晶3 h，过滤，滤饼于40 ℃减压干燥得黄色晶体44.79 g，收率86.0%(70.0%[13])，纯度97.3%(HPLC，面积归一化法), m.p.148.0～150.0 ℃;1H NMRδ： 8.11(s, 1H), 7.88(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.66(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.52(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.43～7.40(m, 4H), 7.34～7.28(m, 2H), 7.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.35(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.29～4.28(m, 1H), 3.80(q,J=6.0 Hz, 2H), 3.36～3.31(m, 2H), 3.15(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.81～1.77(m, 2H), 1.71～1.66(m, 4H), 1.26～1.22(m, 2H), 1.19～1.16(m, 2H); ESI-MSm/z: 483.95{[M+H]+}。

(3)5的合成

控温于-10～-15 ℃，将58%(-)-二异松蒎基氯硼烷17.5 mmol的己烷(11.66 mL)溶液加至44.70 g(9.72 mmol)和DIPEA 0.42 mL(2.43 mmol)的THF(47 mL)溶液中，加毕，升至室温，搅拌反应2 h。减压蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯70 mL，依次用饱和碳酸氢钠溶液(35 mL)和饱和氯化钠溶液(35 mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状液体53.73 g，收率79.0%; MS(ESI)m/z: 486.41{[M+H]+}。不经纯化直接用于下步反应。

(4)6的合成

(5)1的合成

2.13的合成条件优化

为优化.1的合成条件，分别对3,4,5的合成条件进行了优化。

表1为缚酸剂对3转化率的影响。由表1可见，有机碱为缚酸剂，效果远优于无机碱，由于使用三乙胺时会产生较多的羟基酯化副产物，故最佳缚酸剂为DIPEA。

表1 缚酸剂对3转化率的影响Table 1 The effect of acid acceptors on conversion of 3

2.24的合成条件优化

文献[13]方法在室温下合成4，但在该温度下的反应时间较长(>72 h)。表2为反应温度对4的影响。由表2可见，温度越高，反应越快，由于二氯甲烷沸点较低。最佳反应温度为30±2 ℃。

表2 反应温度对合成4的影响Table 2 The effect of reaction temperature on the synthesis of 4

文献[13]方法中，二氧化锰大大过量(25.8 eq.)，不仅增加了成本，还会产生大量二氧化锰废渣。表3为γ{n(MnO2) ∶n(3)}对4的影响。由表3可知，二氧化锰的最佳比例为γ=10 ∶1。

表3 γ对4反应收率的影响Table 3 The effect of γ on the synthesis of 4

文献[13]用快速柱层析(梯度洗脱剂：EtOAc/己烷=0/0～1/5,V/V)纯化，效果欠佳，我们采用乙酸乙酯/正庚烷对4进行重结晶，得到纯度大于97.0%的晶体，避免了原研专利中的柱色谱分离，收率由70.0%提高至86.0%。

2.35的合成条件优化

文献[13]方法的加料温度为-25 ℃。表4为加料温度对反应转化率的影响。由表4可见，加料温度为-25～-15 ℃,4在2 h内反应的残留小于0.6%，温度升高至-5～-10 ℃，反应2 h后4残留大于1.0%，故最佳加料温度为-10～-15 ℃。

表4 加料温度对合成5的影响

*A～D依次为-5～-10, -10～-15, -15～-20, -20～-25。

文献[13]方法先用快速柱层析纯化得5，再用快速柱层析纯化得6。本工艺由于提高了4的纯度，合成5时只需简单的萃取和洗涤即可得到纯度较好的产物。5无需柱色谱纯化，直接投入下一步反应，减少了一次柱层析过程。

以 3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇为原料，经5步反应合成了Emixustat，收率30.7%，较文献方法提高10.4%。该方法避免了多次的柱层析工艺过程，合成工艺操作简单、条件温和，成本较低。

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SynthesisofEmixustat

TAN Zhen-you*, LIU Cheng-wu

(Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Dongguan 523320, China)

O623.73; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17111

2017-05-15;

2017-09-10

谭珍友(1983-)，男，汉族，湖南郴州人，硕士，工程师，主要从事药物研发与生产转化的研究。 E-mail: tanzhenyou@126.com