早期非小细胞肺癌患者血清ERCC1水平与疗效、预后的关系

刘洋，陈耀辉，刘建刚，李晓刚

(1平顶山学院，河南平顶山467000；2贵阳中医学院；3中国人民解放军第152医院)

早期非小细胞肺癌患者血清ERCC1水平与疗效、预后的关系

刘洋1，陈耀辉2，刘建刚3，李晓刚2

(1平顶山学院，河南平顶山467000；2贵阳中医学院；3中国人民解放军第152医院)

目的探讨核苷酸切除修复交错互补基因1(ERCC1)与早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者治疗效果和预后的关系及其作用机制。方法选取早期NSCLC患者90例，TNM分期Ⅰ期48例、Ⅱ期 42例；均行肿瘤根治术，术后完全缓解(CR)26例、部分缓解(PR)35例、稳定(SD)22例、疾病进展(PD)17例；术后随访12～36个月，发生终点事件29例(肿瘤复发、转移26例，死亡3例)。患者入院时均采用ELISA法检测血清ERCC1，采用全自动化学发光免疫分析仪检测氧化应激相关因子谷胱甘肽过氧ERCC1化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及晚期氧化蛋白产物(AOPP)。分析血清ERCC1水平与疗效、预后及氧化应激相关指标的关系。结果90例患者血清ERCC1水平为(74.8±28.4)ng/mL，其中≥74.8 ng/mL者43例(ERCC高水平组)、<74.8 ng/mL者47例(ERCC低水平组)。ERCC高水平组治疗有效(CR+PR)率为74.4%，高于ERCC低水平组的61.7%(P<0.05)。发生终点事件者入院时血清ERCC1水平低于未发生终点事件者，其中死亡者低于存活者(P均<0.05)。ERCC高水平组血清氧化物MDA、AOPP水平均低于ERCC低水平组，血清抗氧化物GSH-PX、SOD水平均高于ERCC低水平组(P均<0.05)。结论早期NSCLC患者血清ERCC1水平升高提示患者治疗效果及预后均好，抑制氧化应激反应、促进DNA损伤修复可能是ERCC1抑制早期NSCLC进展的相关机制。

非小细胞肺癌；核苷酸切除修复交错互补基因1；预后

多数肺癌患者就诊时已处于临床中晚期，失去手术治疗机会，化疗是其主要治疗方法[1]。肺癌患者体内某种基因表达存在差异可导致其对化疗药物的敏感性不同[2,3]。研究证实，DNA修复异常与肿瘤发生、发展密切相关；核苷酸切除修复系统活化是机体抵御癌症的重要机制。核苷酸切除修复交错互补基因1(ERCC1)是DNA修复过程中的关键酶，参与胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤的发生、发展[4]。本研究探讨早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清ERCC1表达变化及意义。

1 临床资料

1.2 血清ERCC1水平及其与化疗效果、预后及氧化应激相关因子水平的关系

1.2.1 血清ERCC1水平 患者入院时均抽取外周静脉血2 mL，离心后取血清。采用ELISA法检测血清ERCC1。结果显示，血清ERCC1水平为(74.8±28.4)ng/mL，以中位数为分界标准，ERCC1≥74.8 ng/mL为高水平，<74.8 ng/mL为低水平。ERCC高水平组43例，ERCC低水平组47例。

1.2.2 血清ERCC1水平与化疗效果的关系 ERCC高水平组CR 14例、PR 18例、SD 12例、PD 9例，有效(CR+PR)率为74.4%(32/43)；ERCC低水平组CR 12例、PR 17例、SD 10例、PD 8例，有效率为61.7%(29/47)；两组有效率比较P<0.05。

1.2.3 血清ERCC1水平与患者预后的关系 发生与未发生终点事件患者入院时血清ERCC1水平分别为(60.9±16.9)、(84.5±16.8)ng/mL，两者比较P<0.05；其中死亡者与存活者入院时血清ERCC1水平分别为(69.6±15.3)、(96.5±15.8)ng/mL，两者比较P<0.05。

1.2.4 血清ERCC1水平与氧化应激相关因子水平的关系 患者入院时均采用MAGLUMI 1000全自动化学发光免疫分析仪检测血清氧化应激相关因子谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及晚期氧化蛋白产物(AOPP)水平(试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司)。结果显示，ERCC高水平组血清氧化物MDA、AOPP水平均低于ERCC低水平组，血清抗氧化物GSH-PX、SOD水平均高于ERCC低水平组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清氧化应激相关因子水平比较

注：与ERCC1低水平组比较，*P<0.05。

2 讨论

吸烟、大气污染、电离辐射等均会不同程度地造成机体DNA损伤，诱发肺癌的发生[6]。DNA修复系统是人类抵御内外环境造成DNA损伤的防御系统，其存在对于维持基因组完整性、稳定，排除复制错误，避免可导致严重后果的基因突变及防止癌变意义重大[7,8]。若DNA损伤得不到及时修复，易导致细胞分化和增殖失控，促进肿瘤的发生、发展[9]。核苷酸修复系统(NER)参与DNA修复，其通过泛基因组修复和转录偶联修复两种途径修复损伤的DNA。NER系统中任何环节出现问题均可能导致恶性肿瘤的发生[10]，而DNA修复基因的能力与肺癌的发病及耐药密切相关。

ERCC1是DNA修复过程中的限速酶，亦是NER过程中的关键酶，定位于19号染色体上，编码297个氨基酸，可以识别DNA损伤部位并进行修复[11]。ERCC1与肿瘤发生、发展的关系报道较多，但在不同肿瘤中其作用不尽相同。有报道，卵巢癌患者血清ERCC1水平升高，并与细胞分化程度密切相关，提示ERCC1作为促癌基因参与卵巢癌的发生、发展[12]；舌鳞状细胞癌组织ERCC1蛋白阳性表达率及过表达水平均明显低于正常舌组织[13]；胃癌组织ERCC1阳性率显著低于癌旁正常对照组织，DNA损伤后切除修复基因不能及时进行修复, 可能导致胃癌细胞增殖、生长失控，促进肿瘤发展[14]。研究发现，ERCC1表达阳性是影响Ⅲ期NSCLC患者预后的危险因子； NSCLC组织(临床分期主要为Ⅰ、Ⅱ期)中ERCC1蛋白阳性表达率与癌旁正常肺组织比较差异无统计学意义，但ERCC1阳性者预后较好[15]。在肺癌早期阶段，ERCC1通过预防突变减少癌症的发生、抑制其进展，ERCC1高表达提示患者预后良好；对于晚期NSCLC，尤其是接受铂类化疗的患者，ERCC1高表达提示对铂类化疗药物耐药，患者预后差[16]。本研究患者均为仅接受手术治疗的早期NSCLC患者，ERCC1高水平组化疗效果及预后均优于ERCC1低水平组，证实了上述观点。

正常机体内存在氧化与抗氧化平衡。癌症患者体内氧自由基大量产生，导致抗氧化物过多消耗，当氧化物产生增多和(或)抗氧化物减少时，可通过多种氧化应激途径诱发肿瘤的发生、发展。氧化应激参与肺癌的发生、发展，并与患者病情及预后相关。火照春[17]报道，肺癌患者血清活性氧簇水平显著升高，抗氧化物SOD水平显著降低。抗氧化物SOD、GSH-PX缺乏是导致细胞DNA损伤的原因之一。MDA是细胞膜中脂质成分被氧化后的最重要产物之一，AOPP是细胞内蛋白质成分被氧化后的产物，二者能够反映氧化应激程度及氧自由基的生成量[13～15]。本研究结果显示， ERCC1高水平组血清氧化物SOD、GSH-PX水平明显高于ERCC1低水平组，抗氧化物MDA、AOPP水平明显低于ERCC1低水平组，提示ERCC1水平与氧化应激水平相关，ERCC1可能通过抑制氧化应激反应发挥抑癌基因作用。

综上所述，早期NSCLC患者血清ERCC1水平升高提示其治疗效果及预后均好；抑制氧化应激反应、促进DNA损伤修复可能是ERCC1抑制早期NSCLC进展的机制。

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2017-04-06)