复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化患者疗效及血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平的影响

张海涛，张雨晴

(1唐山市传染病医院，河北唐山063000；2山西医科大学)

复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化患者疗效及血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平的影响

张海涛1，张雨晴2

(1唐山市传染病医院，河北唐山063000；2山西医科大学)

目的观察复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化的治疗效果及其对患者血清转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平的影响。方法将80例乙肝肝纤维化患者随机分为对照组和观察组各40例，对照组给予恩替卡韦、谷胱甘肽口服，观察组在对照组基础上加服复方鳖甲软肝片，连续治疗48周。评价两组治疗效果，取外周静脉血并检测血清肝功能(ALT、AST和ALB)、TGF-β1、TNF-α、IL-6。结果观察组治疗的总有效率为97.5%，高于对照组的82.5%(P﹤0.05)；两组治疗前肝功能及血清TGF-β1、TNF-α、IL-6比较无明显差异，治疗后各指标均较治疗前降低(P均﹤0.05)，并且治疗后观察组各指标均低于对照组(P均﹤0.05)。结论复方鳖甲软肝片可提高乙肝肝纤维化的治疗效果，可能与其明显降低血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平有关。

乙型肝炎；肝纤维化；肝功能；转化生长因子β1；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6

乙肝肝纤维化可以导致患者乙肝肝硬化的持续进展，最终导致肝功能衰竭的发生。流行病学研究[1]结果显示，乙肝肝纤维化的发病率达0.5%～1.7%。有研究发现，炎性细胞因子如转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等表达增加，可促进纤维化的发生及进展。抗病毒联合抗纤维化治疗可以显著改善患者肝脏纤维化表现，抑制病情的持续性进展；但是，长期临床随访发现，谷胱甘肽、苦黄注射液等药物治疗乙肝纤维化的临床总体有效率不高，治疗后病情的持续进展率较高，最终发生肝功能衰竭的概率仍然较高。祖国医学在认识、治疗肝脏疾病的过程中具有独特的优势，复方鳖甲软肝片能够通过拮抗肝脏小叶内的星状细胞的激活、抑制纤维间质成分的增生，进而改善纤维化表现，提高疾病的治疗效果[2～4]。为进一步指导临床上乙肝肝纤维化的治疗，我们观察了复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化患者的疗效，及其对患者血清肝纤维化指标TGF-β1、TNF-α、IL-6水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①年龄≥18周岁；②确诊为乙肝肝纤维化；③半年内未接受过抗病毒或免疫调节治疗；④无其他系统严重疾病。排除标准：①临床资料不全；②合并其他类型肝炎病毒感染；③对研究所用药物过敏；④妊娠及哺乳期妇女；⑤不愿参与本项研究。选择2015年2月～2016年12月在我院接受治疗的乙肝肝纤维化患者80例，将患者随机分为观察组和对照组各40例。观察组男24例、女16例，年龄(56.92±3.13)岁，乙肝病程(9.59±1.16)年，肝纤维分期S1期15例、S2期12例、S3期8例、S4期5例；对照组40例，男25例、女15例，年龄(56.89±3.02)岁，乙肝病程(9.57±1.15)年；肝纤维分期S1期17例、S2期10例、S3期10例、S4期3例。两组临床资料具有可比性。本研究经医院伦理委员会评审通过，且患者均知情同意。

1.2 治疗方法 对照组口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d；谷胱甘肽0.4 g，2次/d。观察组在对照组基础上另服复方鳖甲软肝片500 mg/次，每日3次。两组均连续治疗48周。

1.3 指标检测及疗效评价方法 治疗前后常规采集患者肘部静脉血3 mL，加入抗凝剂2 mL，1 000 r/min离心5 min，留取血清备用。采用全自动生化分析仪检测肝功能ALT、AST和ALB，以生物酶联免疫吸附法检测TGF-β1、TNF-α、IL-6；试剂盒购自罗氏生物检测应用公司，配套试剂购自南京伯斯金生物科技有限公司，按说明书操作。疗效评价参考《病毒性肝炎防治方案》：显效为临床症状、体征基本消失，肝功能基本正常；有效为临床症状、体征明显改善，肝功能明显降低；无效为临床症状、体征改善不明显，肝功能无明显降低或者不降低。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组治疗后显效18例、有效21例、无效1例、总有效率为97.5%，对照组显效15例、有效18例、无效7例、总有效率为82.5%，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。两组治疗前ALT、AST、ALB比较无差别，治疗后均较治疗前降低，并且治疗后观察组低于对照组(P均﹤0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后ALT、AST、ALB比较

注：与同组治疗前比较，*P﹤0.05；与对照组同时点比较，#P﹤0.05。

2.2 两组治疗前后血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平比较 两组治疗前血清TGF-β1、TNF-α、IL-6比较无差别，治疗后均较治疗前降低，并且治疗后观察组低于对照组(P均﹤0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平比较

注：与同组治疗前比较，*P﹤0.05；与对照组同时点比较，#P﹤0.05。

3 讨论

乙肝肝纤维化在现阶段临床上各种肝脏疾病中所占比例越来越高，流行病学研究统计乙肝肝纤维化的发病率可达145～332/10万，在慢性乙肝人群中发病率更高[5, 6]。谷胱甘肽是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成。其能够抑制肝脏细胞的氧化应激损伤、减轻细胞炎症因子的浸润等，从而抑制肝脏细胞间质成分的纤维化，最终抑制假小叶的形成[7]；但是，谷胱甘肽对于乙肝肝纤维化的病情控制程度仍然不足。一项汇集了224例样本量的临床回顾性分析研究显示，乙肝肝纤维化采用谷胱甘肽治疗3个疗程的复发率仍可达25%以上，肝星状细胞激活和增殖或者肝脏细胞的炎症性坏死或凋亡等病理过程仍较为明显[8]。

ALT、AST等是评估肝功能的重要指标，ALT、AST等上升往往提示肝脏代偿功能变差。本研究中观察组联合复方鳖甲软肝片治疗后的相关肝脏损伤指标明显低于对照组，表明复方鳖甲软肝片对肝细胞具有保护功能。研究发现，复方鳖甲软肝片能够提高局部T淋巴细胞免疫功能，促进自身免疫力的恢复，保护肝脏细胞免受炎症细胞因子的损伤。TGF-β1、TNF-α、IL-6是评估肝脏细胞纤维化风险的重要因子，可提示患者细胞外金属基质成分的沉积、纤维化过程的进展等。这些指标表达异常可以显著促进肝脏间质成分如胶原纤维的增生，导致肝脏小叶结构紊乱。本研究中观察组治疗后患者血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平低于对照组，这主要与复方鳖甲软肝片在清除氧化自由基、抑制肝脏细胞的脂质氧化等方面的作用有关。由此可见，复方鳖甲软肝片对乙肝肝纤维化有较好的治疗效果，可明显改善患者的肝功能，并降低血清TGF-β1、TNF-α、IL-6等炎性细胞因子水平，具有良好的应用价值。

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2017-04-01)

河北省唐山市科技计划自筹经费项目(15130216a)。