系统性硬化症肾危象合并血栓性微血管病3例临床分析并文献复习

王占奎，潘文萍，王秀花，王庆，许冬梅

(山东省千佛山医院，济南250014)

系统性硬化症肾危象合并血栓性微血管病3例临床分析并文献复习

王占奎，潘文萍，王秀花，王庆，许冬梅

(山东省千佛山医院，济南250014)

目的分析系统性硬化症肾危象(SRC)合并血栓性微血管病(TMA)的临床特点。方法收集2010年1月～2015年11月诊治的SRC患者4例，其中3例合并TMA，回顾性分析其临床资料，并对相关文献进行复习。结果3例中女2例、男1例，年龄分别为59、67、76岁；SSc病程分别为1、2、13年，1例男性为弥漫型、2例女性为局限型，SRC罹患时间为2～4 d。3例均有急剧血压升高、肾功能不全、乳酸脱氢酶升高、血小板减少，外周血可见破碎红细胞，2例Coomb′s试验阴性。3例均予以血管紧张素转换酶抑制剂，行连续肾脏替代疗法、静脉输注新鲜冰冻血浆、血浆置换各1例。治疗后病情均好转，1例1年后死亡。结论SRC合并TMA并不少见，进展较快，病情凶险，应及早判断；治疗除应用血管紧张素转换酶抑制剂外，要进行肾脏替代治疗，必要时输注新鲜冰冻血浆。

系统性硬化症；肾危象；血栓性微血管病变；临床特点

系统性硬化症(SSc)是一种导致皮肤和内脏器官纤维化的自身免疫性疾病，包括弥漫性皮肤硬化型(dcSSc)和局限性皮肤硬化型(lcSSc)两种类型，前者更易出现内脏损害。肾危象(SRC)是SSc肾脏受累的典型表现，是导致死亡的重要原因。血栓性微血管病(TMA)目前尚无确定的诊断标准，我们采用外周血和骨髓移植临床试验工作网毒性委员会制定的标准，诊断包括4项内容：外周血涂片中红细胞碎片≥2%/HP，血浆乳酸脱氢酶(LDH)升高，不能解释的肾功能或神经系统异常，直接Coomb′s试验阴性[1]。国外研究认为SRC可以同时出现TMA，国内尚未见类似报告。2010年1月～2015年11月，我们共诊治SSc并发SRC患者4例，其中3例合并TMA。现将其临床特点总结如下。

1 临床资料

收集山东省千佛山医院免疫病科及肾病科收治的SSc患者3例，均符合1980年美国风湿病学会推荐的SSc分类标准[2]。其中男1例、女2例，年龄分别为59、67、76岁；SSc病程分别为1、2、13年，疾病类型中1例为dcSSc，2例为lcSSc；患者CRP均升高，中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性；抗核抗体(ANA)弱阳性1例、抗体滴度明显升高2例，盐水可提取核抗原抗体(ENA)中检出抗Scl-70抗体、抗人抗核仁纤维蛋白抗体(U3RNP)各1例；1例补体C3、C4均明显下降，1例补体C3轻度下降而补体C4正常，1例未检查补体。

患者均有血压突然升高、尿少等表现，符合SRC诊断标准[3]，罹患时间分别为2、4、4 d。患者平素均无尿检异常，1例为4 d前出现呼吸心跳停止经复苏后出现少尿，其余2例无明显诱发原因。1例患有糖尿病、高血压病、高脂血症，SRC后出现肺内感染、胸腔积液；1例累及心脏，出现心功能不全，曾出现心跳停止行心肺复苏抢救，随后咳血，双肺CT检查发现肺泡出血。3例患者中，出现发热(37.5 ℃)、意识障碍各1例。2例凝血检查基本正常，1例未查凝血四项。3例SSc并发SRC患者TMA相关的实验室检查结果见表1。

表1 3例SSc并发SRC患者TMA相关的实验室检查结果

2 治疗与预后

1例因弥漫性肺泡出血行甲基泼尼松龙冲击治疗，其他2例激素均维持原剂量。针对SRC均给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，以卡托普利为主(1例最大量达150 mg/d)；1例因血压控制不理想，改为硝苯地平联合替米沙坦。3例针对肾功能不全均行透析治疗:1例连续性肾脏替代疗法(CRRT)，首次为8 h；1例输注新鲜冰冻血浆(FFP)2次，首次为35 U，第2次为55 U；1例行血浆置换(PE)，每周3次，每次使用新鲜冰冻血浆40 U，共进行6次。2例病情稳定，出院后维持透析。1例于发病30 d后行肾脏穿刺，病理表现为洋葱皮样损伤，新月体形成(1/14个肾小球)，未见血栓，无免疫球蛋白、补体、免疫复合物的沉积，电子显微镜见内皮细胞肿胀；患者病情稳定后出院，1年后死于肺部感染。

3 讨论

关于SSc患者SRC的发生率，欧洲风湿病联盟(EULAR)的EUSTR数据库[4]显示dcSSc为5%、lcSSc为2%，日本的回顾性研究[5]报告全部SSc患者SRC发生率为3.2%。SRC的危险因子有急速进展的弥漫性皮肤硬化、肌腱摩擦感、抗RNA polymeraseⅢ抗体阳性、大剂量激素(15 mg/d，6个月以上)等。本组3例未见上述危险因子。SRC多数在SSc发病后早期出现(平均3.2年)[6]，25%的SRC在SSc诊断的同时发病[7]。本组发生SRC的时间不等，分别为1、2、13年。

TMA是以微血管性溶血性贫血和血小板减少为特征的病症, 微血管性溶血的特点是外周血中存在红细胞碎片。微血管血栓可发生在几乎所有的器官, 导致弥漫性缺血。TMA的主要表现形式为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)。近年来，随着对血栓性微血管病的病理生理学和分子机制研究的深入，明确了不同分子缺陷可导致微血管血栓形成，已经放弃了TTP和HUS是两种不同综合征的观念[8]。

目前报告SRC有3种疾病类型，最典型的是肾细小动脉的管腔狭窄及痉挛伴发的高血压性SRC，与恶性高血压病呈现同样的病情；其他有TMA导致的急性肾损伤(TMA样SRC)，硬皮病合并抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性血管炎导致的急进性肾小球肾炎(ANCA相关性SRC)[9]。本组3例发病时均血压急剧升高，且同时发现TMA表现，我们认为此时发生的SRC为高血压性SRC与TMA共同作用的结果。国外文献[10，11]均明确诊断了TMA，所以我们认为SRC可以合并TMA。国内报告[6]的16例SRC中有1例ANCA阳性(6.25%)、7例TMA样病变(43.75%)，其余8例(50.00%)均为恶性高血压性改变，仍以后者最多，但TMA样病变不容忽视。

关于SRC合并TMA的发生率，相关文献较少。一项纳入91例SRC患者和427例对照病例的多中心回顾性研究[12]发现，56.0%的SRC患者合并TMA，但作者未对合并患者的人口学特征、发病年龄、罹患时间、临床表现等进一步分析。日本学者发现，50%～70%以上的硬皮病SRC并发TMA，也有TMA先发于SRC者[13，14]。本院近年来共发现4例SRC，其中3例合并TMA，合并率之高引起了我们的关注。本组中女性2例，年龄59、76岁，均为lcSSc。而Manadan等[10]报道的9例SSc合并TMA均为女性，平均年龄44.11岁(22～85岁)，dcSSc 7例、lcSSc 2例。

发热、肾损害、中枢神经系统病变、血小板下降、溶血性贫血等为TMA常见的临床表现，继发于SRC者可出现高血压、肾功能急剧下降。本组均有血压突然升高、尿检异常，仅1例表现为低热、定向力障碍。Manadan等[10]报道的9例均有中枢神经系统的损害，有明确的高血压、发热、血小板下降(7×109/L～79×109/L)各6例。分析原因可能是Manadan等[10]所总结的9例患者是SSc并发TMA，并非SRC合并；另外，值得注意的是治疗后血小板数值均未升到正常范围。

TMA有溶血性贫血，本组血红蛋白均轻度下降，2例Coomb′s试验阴性、1例未查。文献报道的9例均未查该项目，具体原因不详；3例外周血均见到大量破碎红细胞,仅1例未见外周血红细胞异常。Manadan等[10]报道的9例患者除1例未查LDH外，其余8例均明显升高，最高者达9 049 U/L。本组均有LDH升高，但升高幅度低于文献报告。

本组均明确诊断为SSc，出现急性高血压和肾功能恶化，同时见血小板减少、外周血有破碎红细胞，2例Coomb′s试验阴性，1例未查者有定向力障碍，1例1个月后的肾脏穿刺病理符合SRC表现。本组均排除其他疾病，故认为均能诊断为SRC合并TMA。1例有高血压、糖尿病等基础疾病，但平时血压稳定，尿检未见异常，考虑肾功能恶化及急剧升高的血压并非糖尿病导致，且SRC的肾脏表现与恶性高血压相同；1例发生于心跳骤停复苏后，但复苏后未见血压下降等灌注不良表现，反而血压急剧升高，认为肾功能不全与血容量不足无关。

治疗及预后方面，ACEI治疗SRC有效，诊断后要立刻使用，但仍有部分SRC转归较差。Cozzi等[14]回顾性研究显示， 20例SRC患者ACEI治疗的1年生存率为70%、5年生存率50%，SRC相关病死率35%；其中10例因ACEI效果不好或合并TMA而行PE，1年生存率90%、5年生存率70%。本组均使用ACEI，1例因肺泡出血而使用激素冲击治疗。Manadan等[10]报道的9例除ACEI外均行PE治疗，而本组因经济因素仅1例行PE。治疗TMA的主要方法是FFP，本组2例使用，而Manadan等[10]报道的9例均未使用，原因不详。本组1例1年后因肺部感染死亡、2例均维持透析中，Manadan等[10]报道的9例中死亡4例。这说明本病病死率极高，值得临床医生警惕。

综上所述，SRC是SSc的少见并发症，但超过50%的SRC合并TMA或TMA样病情，此时要检查外周血破碎红细胞比例。SRC以ACEI治疗为主，并发TMA者应强化血液透析及输注FFP。但是，其具体的病理改变、临床表现、治疗方案及预后，有待积累更多的临床病例进一步分析总结。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.34.020

R593.25

B

1002-266X(2017)34-0062-03

2017-03-12)