鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病的诊断和治疗进展

张亚楠 段鸿飞

·综述·

鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病的诊断和治疗进展

张亚楠 段鸿飞

近年来，非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病的发病率在许多国家均有升高的趋势。鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex，MAC)属于非结核分枝杆菌，易引发MAC肺病。但由于该病的临床表现和影像学缺乏特异性，往往容易造成漏诊、误诊，同时在治疗上也面临疗程长、易反复、易耐药等问题。作者对MAC肺病的诊断及包括大环内酯类在内的一线治疗药物的研究进展进行综述，初步评价大环内酯类药物用于MAC肺病治疗的价值。

分枝杆菌感染, 鸟, 细胞内； 分枝杆菌,鸟复合； 大环内酯类； 诊断； 治疗, 临床研究性； 综述

鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)属于非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可引起人畜共患性传染病，可侵害多种组织器官，包括肺、骨髓、淋巴结、皮肤软组织和播散性病变，以MAC肺病最常见[1]。MAC肺病临床表现、影像学特点及组织病理改变缺乏特异性，极易被误诊为肺结核，存在着治疗疗程长、治愈率低等问题[2]，笔者就MAC肺病的诊治及其研究进展进行综述。

一、MAC肺病的流行病学特征

近年来，非结核分枝杆菌肺病的发病率逐年上升，在一些结核病低负担国家，已经超过结核病的发病率和患病率[1-3]，美国一项回顾性分析显示其发病率已从1997年的20/10万上升为2007年的47/10万，每年增加高达8.2%[4]。在我国，培养阳性标本中非结核分枝杆菌分离株占分枝杆菌分离株的比例从1979年的4.3%上升至2010年的22.9%[5]。MAC主要包括鸟分枝杆菌及胞内分枝杆菌[6]，广泛存在于自然环境中，使得MAC成为最常见的非结核分枝杆菌。MAC肺病多见于肺部基础疾病(如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、尘肺、囊性纤维化等)或使用免疫抑制剂的患者。此外，具有某些表型特征(如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度等)的人也可对其易感[7]。 MAC为条件致病菌，目前尚无动物向人或人向人传播的证据。

二、MAC肺病的发病机制

MAC广泛存在于自然界，当MAC经呼吸道或胃肠道黏膜等途径侵入人体后，可被免疫功能正常者黏膜下的巨噬细胞吞噬。但对于并发肺部基础疾病、干细胞或器官移植、囊性纤维化跨膜转导调节蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因杂合子的患者，因其免疫系统不足以防御MAC的侵袭，属于MAC肺病的易感因素[8]；而对于CD4+<50个/μl、IFN-γ和IL-12通路存在遗传缺陷的患者，则是播散性MAC肺病的易感因素[9]。单次从痰标本分离出MAC并不意味着患病，也可能是由于细菌定植或标本污染。美国胸科协会(ATS)曾建议，对无肺部空洞病变的患者，多次痰标本分离出非结核分枝杆菌可能由于细菌定植，不一定意味着患病，故不需要治疗[10]。但后期的研究发现这类患者病情可以缓慢进展[11]。目前认为，多次从痰标本分离出MAC意味着感染，应予治疗以延缓病变进展[11]。但是，目前尚无研究估算MAC感染者发展为MAC肺病的风险，也不清楚痰标本镜检结果中MAC自动转阴的比例及治疗是否能阻止从感染到发病的过程[12]。

三、MAC肺病的临床表现及影像学分型

MAC肺病患者的临床表现无特异性[13]，主要表现为咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、气促，可伴有低热、盗汗、乏力、消瘦和萎靡不振等症状，与肺结核临床症状相似，但患者的病程及病史更长，中毒症状较轻。MAC肺病根据影像学表现分为4种类型[14]：(1)纤维空洞型：是较早期被认识的类型，也是MAC感染中比较常见的类型。多见于中老年男性，有长期吸烟史或酗酒史，临床表现类似肺结核，进展比较快，未及时治疗的患者病情往往迅速发展，1～2年内造成广泛的肺部结构破坏而导致呼吸衰竭甚至死亡[15]。主要病变位于肺上叶，又被称为“上叶空洞型”，胸部CT扫描表现为肺尖部的纤维空洞，有时为巨大空洞，伴有肺浸润、结节或纤维病灶的空洞病变，其胸部CT扫描与X线摄影表现与继发性肺结核不易鉴别。(2)结节性支气管扩张型：多见于无肺部基础病变和危险因素的绝经后、体型高瘦的女性，该型病变进展常较纤维空洞型缓慢[16]。胸部CT扫描表现为双肺多发的小叶中心性结节，伴有支气管扩张和引流的小支气管管壁增厚，右中叶和(或)左舌段病变多较重；也可表现为多发小结节(树芽征)伴支气管扩张，是MAC感染的一种重要影像类型。(3)孤立的肺结节：Gribetz等[17]研究了纽约Mount Sinai 医院1969—1979年因肺部孤立结节手术切除的标本，在20例抗酸染色阳性的肺结节患者中，12例经细菌培养发现MAC，仅1例培养发现结核分枝杆菌，提示MAC肺病可以表现为孤立的肺结节。(4)MAC相关过敏性肺炎：患者无明显的性别和年龄倾向性，多亚急性起病，最常见的症状是呼吸困难、咳嗽及发热，偶可出现严重的低氧血症[18]，胸部CT表现为斑片样磨玻璃状影、小叶中心性结节和呼吸相的空气潴留，此型往往预后良好。

四、MAC肺病的诊断

MAC肺病的诊断需结合患者的呼吸道临床表现(如低热、咳嗽、咯痰、胸痛、咯血等)、肺部结节、空洞或多发支气管扩张伴微结节的影像学改变、细菌学培养和菌种鉴定结果综合诊断。目前临床上仍大多采用美国胸科协会[19]和中华医学会结核病学分会[20]发布的非结核分枝杆菌病的诊断标准。文献[19](2007年)指出，该指南仅适用于影像学特点为空洞或多发支气管扩张伴微结节者,并不适用于MAC相关过敏性肺炎；MAC相关过敏性肺炎的诊断应包含流行病学接触史(热水浴盆等)、细菌学检查、磨玻璃状影或广泛小叶中心结节的影像表现等，如有可能应有组织病理学检查[21]。MAC肺病的实验室诊断依赖于分枝杆菌菌种的鉴定；目前，实验室检测技术包括高效液相色谱法、DNA 探针法、PCR限制性片段长度多态性分析法、DNA 测序法和 DNA 焦磷酸测序技术。一些新的诊断方法如抗糖肽磷脂核心IgA抗体试验也开始用于MAC肺病的诊断，但其敏感度和特异度有待进一步研究[21]。

MAC为条件致病菌，广泛存在于自然界和水源中，采样不当时极易引起临床标本被污染，所以判断标本分离出MAC是否与疾病有密切相关性，应分析以下情况综合判断：(1)分离出细菌的部位：从无菌部位分离出MAC往往意味着致病；但从非无菌部位如痰和支气管灌洗液分离出MAC，则需排除标本污染或呼吸道定植的可能[22]。(2)患者典型的影像学特点：多数MAC肺病患者具有典型的纤维空洞或结节支气管扩张等影像学特点[15,23]。如果患者表现为非典型的影像学特点，呼吸道标本分离出MAC应考虑呼吸道定植的可能性[24]。由于绝大多数MAC为痰标本分离获得，因此，要重视分析痰标本检测MAC的临床意义[24]：①确诊MAC肺病：同时具备符合MAC肺病的症状、影像学判定标准和细菌学标准。②可疑MAC肺病：符合确定诊断的症状和影像学标准，但不符合细菌学诊断标准。③不符合MAC肺病：不符合其他诊断标准或可能诊断的标准。

五、MAC肺病的治疗

(一)MAC肺病的治疗药物及药效机制

治疗MAC肺病的核心药物是大环内酯类药物(如阿奇霉素、克拉霉素)，其在MAC肺病的治疗中具有无可替代的地位。其可能机制为：(1)大环内酯类药物能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制菌体蛋白质合成，其药物敏感性与疗效呈正相关[25]；(2)大环内酯类药物通过干扰IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮及集落刺激因子(GM-CSF)等而发挥抗炎和免疫调节作用，具有降低支气管扩张患者急性发作频率及痰液黏稠度的作用[25]；(3)通过抑制基因的表达，抑制上皮细胞MUC5AC蛋白的合成，以减少痰液的分泌[25]。研究表明，大环内酯类药物单独给药极易产生耐药性，尽管尚无确切证据表明乙胺丁醇、利福霉素、氨基糖苷类等药物对MAC肺病有效，但联合应用可降低大环内酯类药物治疗过程中的耐药率[18]。

(二)MAC肺病的治疗方案

2007年美国胸科协会[19]和2012年中华医学会结核病学分会[20]相关的非结核分枝杆菌病诊治指南均指出：MAC肺病的治疗方案[19](表1)以大环内酯类药物(如克拉霉素和阿奇霉素)为核心，联合乙胺丁醇、利福霉素，根据病情严重程度酌情使用氨基糖苷类，建议在纤维空洞型、病变严重的结节性支气管扩张型、复治或病灶广泛的MAC肺病应使用氨基糖苷类药物2～3个月[20]。一般治疗后3～6个月内临床症状改善，12个月内痰菌阴转[10]，药物治疗持续至痰培养连续阴性10～12个月。MAC相关过敏性肺炎目前尚无统一的治疗方案，最重要的是立即脱离可能的致敏原(如热水浴盆)，如出现呼吸衰竭或严重临床症状者可对症处理，轻症患者可不采用药物治疗，患者多预后良好[12]。

(三)MAC肺病治疗失败的原因分析

MAC肺病患者在得到及时治疗的情况下治愈率仍比较低[26]。考虑其治疗失败的原因可能为：(1)发生大环内酯类药物耐药。克拉霉素的单药治疗是MAC肺病治疗产生耐药的主要原因[27]，绝大多数克拉霉素的高耐药菌株均存在23SrRNA基因2058或2059位由A替换为G、C或T，从而降低了药物与核糖体大亚基的结合，降低药物的治疗敏感性而产生耐药；(2)患者存在较严重的肺部病变。研究发现，对于有严重肺部解剖病变如空洞和囊性改变的MAC肺病患者，往往预后欠佳[28]；(3)因药物不良反应中断治疗[29]。在常规治疗中，可能因明确的药物不良反应而停药或者降低相关药物的剂量，进而会影响治疗效果及痰菌阴转率。在一线药物治疗过程中，组合药物可能出现多种不良反应[27]，最常见的是视力损伤(如乙胺丁醇引起)、胃肠道反应(多由利福霉素类导致)、淋巴细胞数目减少(多与利福布汀相关)和葡萄膜炎(多为利福布汀所致)；另外长期接受利福布汀治疗的患者发生多发性肌病的风险会增加；(4)既往的MAC肺病治疗史。日本京都大学的一项实验研究表明，患者在接受相同药物治疗后，就诊前未接受过药物治疗的患者比接受过药物治疗(治疗达6个月或更久)的患者痰菌阴转率更高，而年龄、性别、感染菌种种类以及是否选择卡那霉素治疗对于痰菌阴转率影响不大[30]；(5)大环内酯类药物剂量不足或利福霉素加速药物代谢也会降低克拉霉素的血药浓度，因而可能影响疗效[31]；(6)患者的依从性对疗效会产生一定的影响[31]，但缺乏对治疗效果影响的相关临床试验分析。

表1 各类抗生素治疗MAC肺病的方案

(四)MAC肺病一线治疗方案失败后的治疗

MAC肺病一线治疗方案失败多由于并发空洞、痰涂片抗酸染色持续阳性、对克拉霉素原发或继发性耐药等。Griffith 等[32]建议对克拉霉素耐药的MAC肺病治疗原则应包括：(1)停止使用大环内酯类药物；(2)化疗采用乙胺丁醇(25 mg·kg-1·d-1)联合利福布汀(300～450 mg/d)和氨基糖苷类药物(链霉素5～10 mg·kg-1·d-1或丁胺卡那霉素5～7 mg·kg-1·d-1)；(3)患者在60岁以下，血肌酐、尿素氮正常，前3个月每周使用5次氨基糖苷类药物，然后降至每周3次，应至少再使用3个月；(4)抗分枝杆菌治疗至痰培养阴转12个月后；(5)如具备手术指征则手术治疗, 尽管手术治疗可能会产生一定的手术并发症，但为内科治疗失败的患者提供了被治愈的机会[33]。

研究者也报道了其他一线方案治疗失败的MAC肺病的可能有效治疗方法：(1)利奈唑胺替换克拉霉素。研究表明，利奈唑胺与克拉霉素作用于不同的靶点，临床试验中有些克拉霉素耐药菌株对利奈唑胺敏感，提示利奈唑胺可能对克拉霉素耐药的MAC临床分离株有一定抑制作用[34]。(2)莫西沙星的应用。在体外试验和动物试验均发现莫西沙星对MAC分离株具有一定的抑制作用[32]。Griffith等[32]报道指出41例治疗失败的患者在原来失败的方案上加用莫西沙星，12个月后痰菌阴转率达29%(12/41)，痰培养阴转中位时间为91 d，提示了莫西沙星用于含大环内酯类药物方案治疗失败的MAC肺病的治疗价值。(3)贝达喹啉的研究。Lee等[35]报道贝达喹啉用于非结核分枝杆菌病治疗的研究。该研究包括6例治疗失败的MAC肺病和4例治疗失败的脓肿分枝杆菌肺病，这些患者在接受贝达喹啉治疗前均接受了1～8年的抗非结核分枝杆菌治疗，8例为克拉霉素耐药患者。患者被予以贝达喹啉联合其他药物(平均为5种药物)治疗。经过6个月治疗后，5例患者出现1次或1次以上痰培养阴转，该研究表明贝达喹啉对治疗失败的MAC肺病和脓肿分枝杆菌肺病具有一定作用，但还需要大样本和更长时间的研究。还有报道称氯法齐明和替加环素对一线方案治疗失败的MAC肺病可能具有治疗效果[36-37]，但仍需要进一步的研究予以明确。

综上所述，目前对于MAC肺病的诊断和治疗虽然有一定进展，但有更多的问题有待解决，还需要大量的研究来发现更有效的诊断方法以鉴别致病菌与非致病菌，有待发现更有效的治疗药物和制定更有效的治疗方案来提高治愈率。

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(本文编辑：孟莉 薛爱华)

ProgressinthediagnosisandtreatmentofMycobacteriumaviumcomplexlungdisease

ZHANGYa-nan,DUANHong-fei.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:DUANHong-fei,Email:duanhongfei@hotmail.com

In recent years, in many countries the incidence of nontuberculous mycobacteria (NTM) diseases has a tendency to rise.Mycobacteriumaviumcomplex (MAC) belongs to non-tuberculosismycobacterium, which can easily cause lung disease．Due to the lack of specificity on clinical and imaging features, this kind of disease is easily to be misdiagnosed or missed diagnosis. Meanwhile, there are a lot of problems on treatment, such as long duration of therapy, easy to relapse and easy to happen drug resistance. In order to provide references for the clinical diagnosis and treatment of MAC pulmonary disease, in this article, we did a literature review on the diagnosis and therapeutic methods of the MAC lung disease, including the use of Macrolides drugs, and preliminarily evaluated the value of using Macrolides drugs to treat MAC lung disease.

Mycobacteriumavium-intracellulare infection;Mycobacteriumaviumcomplex; Macrolides; Diagnosis; Therapies, clinical investigational; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.018

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核科

段鸿飞，Email：duanhongfei@hotmail.com

2017-05-15)