2015年新疆维吾尔自治区结核病耐药监测结果分析

古丽娜·巴德尔汗 刘年强 张风英 李月华

·论著·

2015年新疆维吾尔自治区结核病耐药监测结果分析

古丽娜·巴德尔汗 刘年强 张风英 李月华

目的了解新疆维吾尔自治区肺结核患者的耐药状况。方法选择新疆维吾尔自治区33个县(市、区)2015年1月1日至12月31日期间新登记的涂阳肺结核患者中培养阳性的菌株，共1803株。采用比例法药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，获得菌株对利福平(RFP)、异烟肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)的耐药率及耐药谱情况。结果一线药物(INH、RFP、EMB、Sm)总耐药率为31.39%(566/1803)，其中初治患者的耐药率为27.83%(352/1265)，复治患者的耐药率为39.78%(214/538)；耐多药率为3.99%(72/1803)，其中初治患者的耐多药率为2.69%(34/1265)，复治患者的耐多药率为7.06%(38/538)。二线药物(Km、Am、Ofx、Cm)总耐药率为3.77%(68/1803)，其中初治患者耐药率为3.79%(48/1265)，复治患者耐药率为3.72%(20/538)；完成药敏试验的患者8种抗结核药物的耐药性检测结果显示，耐药率排名前5位者分别为INH(13.03%，235/1803)、Sm(9.37%,169/1803)、RFP(8.60%,155/1803)、Ofx(2.77%,50/1803)和EMB(0.39%,7/1803)。男性结核病患者耐药率为40.09%(374/933)，女性为29.89%(260/870)，差异有统计学意义(χ2=20.55,P<0.001)；≤30岁年龄组，30～59岁年龄组和≥60岁年龄组耐药率分别为31.30%(118/377)、43.93%(282/642)和29.85%(234/784)，差异有统计学意义(χ2=33.81,P<0.001)。 复治和初治患者耐药率分别为43.49%(234/538)和31.62%(400/1265)，差异有统计学意义(χ2=23.34，P<0.001)。结论新疆总体耐药情况较为严峻，特别要重点关注耐药疫情发展趋势，建立持续的结核病耐药水平动态监测，为耐药结核病防治工作提供理论支持。

结核，抗多种药物性； 微生物敏感性实验； 结果与过程评价(卫生保健)； 地区卫生计划

结核病作为我国重大传染病之一，严重危害人体健康，已成为全球重大的公共卫生问题。近年来,耐药和耐多药现象日益严重[1]。2007—2008年中国结核病耐药基线调查显示：全国肺结核患者总耐药率为37.79%，耐多药率为8.32%[2]；新疆维吾尔自治区的结核病疫情排在全国前列，但尚无文献分析其耐药肺结核的流行状况。为了解全疆耐药结核病的流行现状，2015年在全疆范围内开展了耐药监测工作，现将监测结果报告如下。

资料和方法

一、调查对象

本次调查按照世界卫生组织推荐的《结核病耐药监测指南(第四版)》[3]要求，采取分层整群抽样方法在全疆维吾尔自治区14个地州抽取33个县(市、区)作为耐药监测点，以2015年1月1日至12月31日确诊的所有涂片阳性肺结核患者作为调查对象。

二、研究方法

(一)调查流程

对纳入的2149例患者进行痰菌培养，对培养阳性的1803株菌株进行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，并统计分析药敏试验结果。

(二)试验方法

1.痰涂片检查：由县级结核病定点医院实验室完成，检查方法遵照《中国结核病防治规划-痰涂片镜检标准化操作及质量保证手册》[4]执行。

2.痰分离培养：采用WHO推荐的简单法，由县级疾病预防控制中心(简称“疾控中心”)结核病实验室完成，按照《分枝杆菌分离培养标准化操作程序及质量保证手册》[5]中的标准化操作程序进行。

3.药敏试验：采用《结核病耐药监测指南(第四版)》推荐的比例法[3]，对分离出的阳性菌株进行8种抗结核药物的药敏试验，由地州级疾控中心结核病实验室完成，药物包括：利福平(RFP)、异烟肼(INH)、链霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)和卷曲霉素(Cm)。通过计数菌落数计算出耐药百分比，耐药百分比计算公式：含药培养基上的菌落数/对照培养基上的菌落数×100%。耐药百分比<1%者为敏感，≥1%者为耐药。

(三)质量控制

各地州级疾病预防控制中心结核病实验室定期对各县级疾病预防控制中心和定点医院结核病实验室进行现场评价和盲法复检，确保实验质量；分离培养和药敏试验时均使用标准菌株H37Rv作为对照；开展药敏试验的实验室均通过了药敏试验熟练度测试，具备开展药敏试验的资质；试验中使用的培养基和试剂均采用商品化成品，购自珠海贝索生物技术有限公司，以保证实验结果的可靠。

(四)资料收集和分析

对获得的监测数据整理后统一用Excel表汇总，采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

本次调查共纳入患者2149例，分离出阳性菌株1960株，其中有157株未完成二线药物药敏试验,最终完成药敏试验1803株。完成药敏试验的初治患者1265例，复治患者538例，初复治患者比2.35∶1；男性患者933例，女性患者870例，男女性别比1.07∶1。

二、耐药情况

1. 一线抗结核药物的耐药情况：在1803株分离株中，对一线药物均敏感者有1237株，对一线药物耐药者有566株，一线药物的总耐药率为31.39%(566/1803)；其中初治患者耐药率为27.83%(352/1265)，复治患者为39.78%(214/538)。耐多药率为3.99%(72/1803)，其中初治患者为2.69%(34/1265)，复治患者为7.06%(38/538)，见表1。

表1 分离菌株对一线抗结核药物的耐药情况在初复治患者中的分布

2.二线抗结核药物的耐药情况：在1803株分离株中，对二线药物均敏感者有1735株，对二线药物耐药者有68株，二线药物的总耐药率为3.77%(68/1803)，其中初治患者耐药率为3.79%(48/1265)，复治患者为3.72%(20/538)，见表2。

3.耐药顺位：在检测的8种抗结核药物中，1803株分离株对抗结核药物的耐药率顺位前5位分别为INH(13.03%，235/1803)、Sm(9.37%,169/1803)、RFP(8.60%,155/1803)、Ofx(2.77%,50/1803)和EMB(0.39%,7/1803)。初治患者的耐药率顺位前5位为INH(11.86%,150/1265)、Sm(8.93%,113/1265)、RFP(6.64%,84/1265)、Ofx(2.53%,32/1265)和Km(0.16%,2/1265)；复治患者的耐药率顺位前5位为INH(15.80%,85/538)、RFP(13.20%,71/538)、Sm(10.41%,56/538)、Ofx(3.35%,18/538)、Am(0.37%,2/538)和EMB(0.37%,2/538)。

表2 分离菌株对二线抗结核药物的耐药情况在初复治患者中的分布

表3 不同特征肺结核患者分离菌株的耐药情况

4.耐药患者人群分布特征：将1803株分离株按照性别、年龄组(≤30岁、30～岁、≥60岁)、治疗史(初治、复治)的不同分组分析，结果显示，男性耐药率高于女性，30～岁年龄组高于其他年龄组，复治患者耐药率高于初治患者，各组之间差异均有统计学意义(χ2值分别为20.55、33.81、23.34、P值均<0.001)，见表3。

讨 论

本次全疆范围内开展的结核病耐药监测工作，基于实验室的结核病监测网络所获得的资料，分析初治、复治患者的耐药率、不同药物及药物组合的耐药情况，监测的结果在一定程度上可以代表新疆耐药结核病疫情现况，能够为评价、完善新疆结核病防治规划提供依据。

一、新疆结核病总体耐药率低于全国有关监测结果

本次耐药监测调查结果显示，新疆一线抗结核药物总耐药率为31.39%，其中初治患者耐药率为27.83%，复治患者为39.78%，此结果略低于新疆2010—2011年第五次结核病流行病学抽样调查(简称“新疆第五次流调”)的结果(34.9%、31.4%和50%)[6]，也低于全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年)(简称“全国基线调查”)的结果(耐药率分别为37.79%、35.16%和55.17%)[2]。耐多药率为3.99%，此结果介于新疆第五次流调结果(1.16%)和全国基线调查结果(8.32%)之间。与全国其他省(市)相比，总耐药率低于河南、黑龙江、湖南、辽宁、内蒙古等省(市、自治区)，高于北京、广东、湖北、山东、上海、浙江等省(市)；耐多药率处在全国较低水平[7-8]。提示新疆实施结核病防治规划在一定程度上遏制了耐药结核病的传播，防治工作取得了一定的效果。二线抗结核药物的总耐药率为3.77%，Ofx的耐药率较高，可能与该药在临床治疗中使用较多有关；患者治疗过程中二线抗结核药物的使用是否规范，从而影响Ofx的耐药率还有待做进一步的调查。

二、重点关注特殊人群耐药结核病的发病风险

不同性别、年龄、治疗史(初治、复治)的不同分组分析显示，耐药率均有差异。男性患者的耐药率高于女性，虽然该结果与全国基线调查报告的结果有所不同，但也有数据支持本研究，认为男性是耐药结核病的危险因素。男性患者出于自身原因，如吸烟、酗酒、熬夜等不良生活习惯，社交频繁且范围较为广泛，通常对治疗方案的依从性较女性差，所以一部分男性非耐药患者会由于不规律服药等主观原因获得耐药性，从而造成了患者耐药率在性别上的明显差异[9-10]。年龄在30～岁年龄组的患者人群是社会的主要劳动力，但是由于生活、工作上的巨大压力，忽视了结核病的早期症状，没有前往结核病防治机构及时就诊，而且接受治疗的患者依从性也较差，这些原因致使结核病耐药率上升；≥60岁年龄组患者流动性较小，在治疗方面多有家人陪同，依从性较好[8]。有既往治疗史的患者发生耐药的概率明显大于既往未治疗的患者，这是多项研究已证实的高危因素，本次调查结果也验证了此观点，因此加强对男性患者、30～岁年龄组患者及复治患者的耐药筛查和治疗工作是耐药结核病防治工作中的重点。

三、8种抗结核药物耐药顺位与全国基线调查结果存在差异

在完成检测的1803株分离株中，耐药率顺位前5位分别为INH、Sm、RFP、Ofx和EMB，此结果与全国基线调查结果存在差别，但两次调查结果无论是在总耐药顺位、初始耐药顺位还是获得性耐药顺位排行中，前3位都是INH、Sm、RFP，只是顺序上有差别。Sm的排名低于全国基线调查结果，这可能与目前Sm使用频率较低有关，由于初治肺结核标准治疗方案中已取消Sm的使用，且Sm存在医疗事故的风险，故降低了Sm耐药发生的概率。总耐药顺位、初始耐药顺位和获得性耐药顺位排行中INH均排首位，可能与该药使用频率过高有关，其作为一线抗结核药物，广泛用于抗结核治疗。前5位中还包含一种二线抗结核药物Ofx，与新疆第五次流调结果差异较大，提示二线抗结核药物的使用管理不规范，需加大对抗生素使用，特别是抗结核药物的管理力度，对二线抗结核药物的使用应谨慎，避免滥用，降低获得性耐药发生的概率；复治患者治疗方案应按照实验室药敏试验结果制定合理的化疗方案，并做好随访监测。

本次耐药监测调查结果及分析为新疆耐药结核病防控工作政策的制定提供了理论依据。在今后的防治工作中，要以耐药结核病防治作为结核病防治工作的出发点，规范治疗管理，提高患者的依从性，减少耐药结核病患者的出现。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2015.Geneva:World Health Organization,2015.

[2] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年).北京:人民卫生出版社，2010:23-61.

[3] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug in tuberculosis. 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2009.

[4] 中国疾病预防控制中心.痰涂片镜检标准化操作及质量保证手册.北京:中国协和医科大学出版社，2009.

[5] 赵雁林,王黎霞,成诗明,等.分枝杆菌分离培养标准化操作程序及质量保证手册.北京:人民卫生出版社,2013:2.

[6] 符俐萍.新疆维吾尔自治区第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社,2013:12.

[7] 陈诚,李仁忠,陈明亭,等.全国结核病流行病学抽样调查及各省耐药监测中耐药结核病疫情资料分析.疾病监测,2013,28(2):265-268.

[8] 刘彬彬,胡培磊,龚道方,等. 湖南省涂阳肺结核患者结核分枝杆菌耐药谱及其影响因素.中国感染控制杂志,2016,15(2):73-78.

[9] Merza MA,Farnia P,Tabarsi P, et al. Anti-tuberculosis drug resistance and associated risk factors in a tertiary level TB center in Iran: a retrospective analysis. J Infect Dev Ctries, 2011,5(7):511-519.

[10] Lomtadze N, Aspindzelashvili R, Jangava M,et al. Preva-lence and risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in the Republic of Georgia:apopulation-based study. Int J Tuberc Dis, 2009,13(1):68-73.

(本文编辑：范永德)

Analysisofdrugresistantsurveillancedataconductedin2015inXinjiangUyghurAutonomousRegion

Gulina·Badeerhan，LIUNian-qiang,ZHANGFeng-ying,LIYue-hua.

TheCenterforTuberculosisControlandPrevention,theCenterforDiseaseControlandPreventionofXinjiangUyghurAutonomousRegion,Urumqi830002,China

Correspondingauthor:LIYue-hua,Email: 664748060@qq.com

ObjectiveTo understand the prevalence of drug resistant pulmonary tuberculosis (PTB) in Xinjiang region.MethodsThirty-three counties in Xinjiang were randomly sampled and involved in the surveillance. All smear-positive PTB patients who newly registered from 1 January to 31 December 2015 in the selected 33 countries were given sputum culture examinations and obtained 1803 strains of culture-positive mycobacteria. The in vitro drug susceptibility testing (DST) of those strains were performed for 8 anti-TB drugs using the proportion method, including rifampin (RFP), isoniazid (INH), ethylamine butanol (EMB), streptomycin (Sm), kanamycin (Km), amikacin (Am), ofloxacin (Ofx), and capreomycin (Cm). The drug resistance rate and the drug resistance patterns were obtained.ResultsThe overall drug resistance rate to four first-line anti-TB drugs (INH, RFP, EMB, Sm) was 31.39% (566/1803), and it was 27.83% (352/1265) and 39.78% (214/538) respectively among new PTB patients and retreatment PTB patients. The multidrug-resistance (MDR) rate was 3.99% (72/1803) in all PTB patients, and it was 2.69% (34/1265) and 7.06% (38/538) respectively among new PTB patients and retreatment PTB patients. The overall drug resistance rate to four second-line anti-TB drugs (Km、Am、Ofx、Cm) was 3.77% (68/1803), and it was 3.79% (48/1265) and 3.72% (20/538) respectively among new PTB patients and retreatment PTB patients. INH mono resistance was the most common form (13.03%, 235/1803), followed by Sm (9.37%, 169/1803), RFP (8.60%, 155/1803), Ofx (2.77%, 50/1803) and EMB (0.39%, 7/1803). The prevalence of drug resistance among male and female PTB patients was 40.09% (374/933) and 29.89% (260/870) respectively, and the difference was statistically significant (χ2=20.55,P<0.001). The prevalence of drug resistance was different in PTB patients of different age groups: it was 31.30% (118/377) among those aged ≤30 years, 43.93% (282/642) among those aged 30-59 years, and 29.85% (234/784) among those aged ≥60 years; the difference was statistically different (χ2=33.81,P<0.001). The overall prevalence of drug resistance in new PTB patients and retreatment PTB patients was 43.49% (234/538) and 31.62% (400/1265) respectively, the difference was statistically different (χ2=23.34,P<0.001).ConclusionThe prevalence of drug resistant tuberculosis is high in Xinjiang, and the trend of drug resistance in PTB patients should be paid much attention. The effective monitoring mechanism and method to the drug resistance of TB should be established, which may provide theoretical support for management of drug resistant tuberculosis.

Tuberculosis, multidrug-resistance; Microbial sensitivity test; Outcome and process assessment (health care); Regional health planning

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.017

830002 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心结核病预防控制中心(古丽娜·巴德尔汗、刘年强、张风英)；武汉市结核病防治所结核病控制科(李月华)

李月华，Email：664748060@qq.com

2017-04-07)