替莫唑胺联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的效果观察

王宝红 郭守娟 张丹丹 李国文

1.郑州大学第一附属医院 放疗科 河南 郑州 450052； 2.郑州大学附属郑州中心医院 放疗科 河南 郑州 450007)

·临床研究·

替莫唑胺联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的效果观察

王宝红1郭守娟2张丹丹1李国文1

1.郑州大学第一附属医院 放疗科 河南 郑州 450052； 2.郑州大学附属郑州中心医院 放疗科 河南 郑州 450007)

目的探讨替莫唑胺(TMZ)联合放疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的临床效果。方法选取郑州大学第一附属医院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均经病理学诊断为NSCLC，脑磁共振(MRI)提示脑转移灶≤3个，最大转移灶直径为4.3 cm。将这78名患者随机分为放疗组和联合组：放疗组仅给予放射治疗，先行全脑照射(whole brain radiotherapy，WBRT)，处方剂量为36 Gy，每次为2 Gy，每周5次，共18次，5次/周，治疗结束后对转移灶进行缩野适形调强局部加量，处方剂量为24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次；联合组给予同步放化疗，放疗的处理同放疗组，同步化疗给予TMZ 75 mg/(m2·d)，早晨空腹温水送服，至放疗结束。放疗结束后1个月复查头部增强MRI，比较两组的近期疗效；以后每3个月复查1次，直至失访或死亡。结果放疗组、联合组的近期有效率分别为58.5%、81.0%(P=0.018)，中位生存时间分别为7个月和12个月(P=0.021)，两组患者在治疗期间不良反应差异无统计学意义(P<0.05)。结论放疗联合TMZ治疗NSCLC脑转移的近期疗效优于单纯放射治疗，且将中位生存时间延长5个月，患者从中获益更大。

放射治疗；非小细胞肺癌；脑转移；替莫唑胺

脑是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的常见转移部位之一，临床上有10%～30%的NSCLC患者发生脑转移[1]。其中恶性肿瘤脑转移所致的颅高压引起的头痛、恶心、呕吐等症状，严重影响患者的生活质量。仅给予甘露醇、地塞米松等支持治疗的患者的中位生存期为1～2个月[2]。另外，有研究发现，颅外转移是肺癌脑转移生存时间的独立预测因素[3]。目前脑转移的标准治疗有全脑放疗(WBRT)、立体定向放射以及外科手术[4]。但是，脑转移患者的最佳治疗方案尚无统一结论。因具有穿过血脑屏障、放疗增敏的特点，替莫唑胺(tomozolomide，TMZ)被广泛应用于脑部转移瘤的治疗。现将郑州大学第一附属医院2014年9月至2015年12月收治的78例患者分为放疗组和联合组，比较两组治疗效果。

1 资料与方法

1.1临床资料选取郑州大学第一附属医院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均经病理学证实为NSCLC，脑增强MRI提示颅内占位性病变≤3个，最大转移灶直径为4.3 cm。所有患者KPS≥70分，预期生存期>3个月。既往均无脑部转移瘤放疗史、手术史。血液及生化指标基本正常，无严重的实质脏器功能损害。其中男45例，女33例，年龄为19～78岁，中位年龄56岁；鳞癌52例，腺癌26例。男女之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 病理类型上比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较(n)

1.2治疗方法所有患者均经CT扫描定位，定位层厚3 mm，扫描范围自颅顶至环状软骨，由同一放疗医师勾画CTV及危及器官，包括眼球、晶体、视神经、视交叉、垂体、脑干、脊髓，经同一物理师制定计划，6 MeV X线头颅双侧对穿照射，处方剂量为36 Gy，每次为2 Gy，每周5次，共18次；结束后重新定位，同时行脑增强MRI，在CT-MRI融合图像上勾画大体肿瘤体积(Gross tumor volume,GTV)，处方剂量为24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次。联合组在放疗第1天给予TMZ胶囊(蒂清，江苏天士力帝益药业有限公司)75 mg/(m2·d)，早晨空腹整粒温水送服，至放疗结束。放疗期间据病情给予甘露醇或甘油果糖、地塞米松等降颅压，奥美拉唑、托烷司琼等护胃、止吐治疗。后续可给予原发灶的治疗。

1.3评价标准评估方法按WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)；CR：指所有病灶完全消失；PR：与基线最大直径之和比较，靶病灶最大径之和至少缩小30%；SD：介于缓解及进展之间；PD：靶病灶最大径之和较基线最大直径之和增大≥20%或出现新病灶。其中，CR+PR评定为有效；SD+PD为无效。

1.4随访所有患者第1次随访时间是放疗结束后1个月，以后每3个月复查1次，直至失访或死亡，复查项目包括脑MRI、血常规、肝肾功能等。

1.5统计学处理采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析：两组的近期治疗效果采用χ2检验，用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank法假设检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1近期疗效随访时间1～24个月(截止2016年6月31日)，中位随访时间为13个月。随访率为100%，其中1例死于脑血管意外。放疗组和联合组的近期有效率分别为58.5%、81.1%。联合组的有效率较全脑组高，差异有统计学意义(P=0.018<0.05)。见表2。

表2 两组近期治疗效果比较(n，%)

2.2生存时间放疗组和联合组的中位生存时间分别为7个月和12个月，差异有统计学意义(P=0.021<0.05)。见图1。

图1 两组生存曲线比较

2.3不良反应放疗期间常见的急性毒性反应消化道反应(厌食、恶心、呕吐等)及骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ度)，经止吐、升白细胞等对症治疗后均能耐受放化疗。放疗期间未见严重的中枢神经系统毒性反应。

3 讨论

肺癌的发病率占恶性肿瘤的首位，也是肿瘤性死亡的首要病因[5]。每年全球约有1 600万人死于此病，占全球死亡人数的19%[6]。NSCLC脑转移的治疗为姑息性治疗，主要是减轻患者的临床症状，提高生存质量，延长生存期。全脑放疗对脑转移瘤的局部控制率的效果是肯定的[7]。作为脑转移的治疗方法之一，TMZ减轻了脑转移瘤的临床症状，并且延长了患者的中位生存时间[8]。正常情况下化疗药很难通过血脑屏障，从而使化疗效果大打折扣。TMZ是2代口服烷化剂，易于透过血脑屏障，是广谱的抗癌药，被广泛应用于胶质瘤以及脑转移瘤的治疗[9]。另外，TMZ有一定的放疗增敏作用[10]。放疗能打开血脑屏障，使化疗药进入脑脊液发挥作用[11]。Verger等[12]研究显示，两组患者在治疗期间，并没有发生急性严重的中枢神经系统损伤，严重的血液学毒性及消化道反应在联合组也很少见。Antonadou等[13]的随机试验研究显示，全脑放疗组、全脑放疗联合TMZ组的中位OS分别是7.0个月和8.6个月。韦燕等[14]关于放疗联合TMZ治疗脑转移瘤的实验显示，放疗组和联合组的中位生存期分别为10个月和14个月，两组患者均未出现严重的不良反应。以上结果与本研究结果的不同之处可能在于：①其他研究对病理分型并未限制，选取的乳腺癌患者占多数，本研究选取的均为NSCLC；②本研究选取的患者颅内占位性病变≤3个，最大转移灶直径为4.3 cm，预期生存期>3个月，且无颅外转移灶；③其他研究在全脑放疗后未再对转移灶调强局部加量，或者是对转移灶的局部加量方式为三维适形；④TMZ的应用不同，国外研究应用的TMZ是泰道，而国内研究大多使用蒂清；⑤放疗期间，不同实验采用的口服剂量也有所不同；⑤放疗结束后，本实验未再周期性口服TMZ，而其他实验则口服3～6个周期不等。

本研究结果显示：放射治疗联合TMZ，可以提高非小细胞肺癌脑转移患者的近期局部控制率，延长中位生存时间，减轻患者的颅脑高压症状、提高患者的生存质量。对于患者，放疗联合TMZ的治疗方法是安全的，不良反应也可以耐受，严重的急性毒性反应很少见。但是由于本研究样本量较少，没有参考分子生物学数据，所以本实验结果还需要大样本、前瞻性的实验来证实。

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李国文，E-mail：Lgw0371@163.com。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.012

2016-11-02)