复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗H B eA g阴性乙型肝炎肝纤维化疗效及对血清炎性因子的影响

张世应，张书勤

（华中科技大学同济医学院附属梨园医院，湖北 武汉 430077）

复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗H B eA g阴性乙型肝炎肝纤维化疗效及对血清炎性因子的影响

张世应，张书勤

（华中科技大学同济医学院附属梨园医院，湖北 武汉 430077）

目的观察复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗乙型肝炎 e抗原（HBeAg）阴性乙型肝炎肝纤维化的疗效及对血清干扰素－（IFN－ ）、白细胞介素－6（IL6）的影响。方法 选取医院收治的HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者102例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各51例。对照组给予恩替卡韦治疗，观察组在对照组基础上联合复方鳖甲软肝片治疗，观察两组总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ －C）以及IFN－ ，IL－6水平。结果 治疗后两组 TBIL，ALT，AST，PCⅢ，HA，LN，Ⅳ －C，IFN－ 和 IL－6水平显著低于治疗前（P＜0．05），且观察组显著低于对照组（P＜0．05），两组ALB水平显著高于治疗前（P＜0．05），且观察组显著高于对照组（P＜0．05）。结论 复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦能有效改善HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能和IFN－ ，IL－6水平，并降低肝纤维化程度，值得临床推广。

复方鳖甲软肝片；恩替卡韦；乙型肝炎；乙型肝炎e抗原；肝功能；肝纤维化；炎性因子；临床疗效

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir for treating HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis and its effect on serum IFN－γand IL－6．M ethods Totally 102 patients with HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis were random ly divided into the observation group and the control group，51 cases in each group．The control group was treated with entecavir，while the observation group was treated with Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir．The levels of total bilirubin（TBIL），alanine aminotransferase（ALT），albumin （ALB），aspartate aminotransferase（AST），procollagen Ⅲ（PC Ⅲ），hyaluronic acid（HA），laminin（LN），Ⅳ collagen（Ⅳ －C），IFN－ γ and IL－6 were observed．Results After treatment，the levels of TBIL，ALT，AST，PCⅢ，HA，LN，Ⅳ －C，IFN－ γand IL－6 in the two groups were significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group（P＜0．05）．The levels of ALB in the two groups were significantly higher than before treatment，and the observation group was significantly higher than the control group（P＜0．05）．Conclusion Compound Biejiaruangan Tablets combined with entecavir for treating HBeAg negative hepatitis B complicated with hepatic fibrosis can effectively improve the liver function，the levels of IFN－ γ and IL－6 of the patients，and reduce the degree of hepatic fibrosis，which is worthy of clinical promotion．

Key words：Compound Biejiaruangan Tablets；entecavir；hepatitis B；HBeAg；liver function；hepatic fibrosis；inflammatory cytokines；clinical effect

乙型肝炎肝纤维化属于临床常见肝病，由慢性肝脏炎症损伤所致，以乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性较常见，发病率呈上升趋势，有资料显示[1]，在乙型肝炎中HBeAg阴性发病率高达30%。该病呈进行性发展，如不能及时有效控制，可发展为肝硬化，严重影响患者的生活质量[2]。目前，临床多采用抗病毒药物治疗，恩替卡韦为常用药物，能抑制肝炎病毒复制[3]；而中药制剂复方鳖甲软肝片能延缓肝纤维化[4]。本研究中采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者，旨在为此类患者临床用药选择提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中诊断标准；年龄不小于18岁；均为HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化；经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

排除标准：急性病毒性或其他类型肝炎；妊娠期或哺乳期妇女；近4周内接受抗病毒或免疫调节剂等药物治疗；肝衰竭、肝硬化或肝癌；对本研究所使用药物过敏；依从性差，无法配合本研究。

病例选择和分组：选取2015年8月至2016年9月我院收治的HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者102例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各51例。观察组患者中，男32例，女19例；年龄34～65岁，平均（46．29±8．32）岁；病程1～5年，平均（2．35±0．37）年。对照组患者中，男30例，女21例；年龄32～63岁，平均（46．31±8．17）岁；病程1～6年，平均（2．42±0．36）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

对照组给予恩替卡韦片（规格为每片0．5 mg，国药准字H20140037，安徽贝克生物制药有限公司）口服，0．5mg／次，1次 ／日，4周为1个疗程，持续治疗6个疗程。观察组在对照组基础上联合复方鳖甲软肝片（规格为每片0．5 g，国药准字Z19991011，内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司）口服，2 g／次，3次／日，4周为1个疗程，持续治疗6个疗程。

1．3 观察指标

肝功能：分别于治疗前、治疗后采集患者空腹时肘静脉血5 m L，采用全自动生化分析仪检测患者总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、天门冬酸氨基转移酶（AST）水平。肝纤维化标志物：分别于治疗前、治疗后采集患者空腹时肘静脉血5mL，采用放射免疫法检测血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ －C）水平。炎性因子：分别于治疗前、治疗后采集患者空腹时肘静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附试验法检测患者干扰素 －γ(IFN－γ)和白细胞介素6(IL－6)水平。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表1至表3。

3 讨论

表1 两组患者肝功能水平比较（±s，n＝51）

表1 两组患者肝功能水平比较（±s，n＝51）

注：与治疗前比较，＃P＜0．05。

组别TBIL（ mol／L） ALT（U／L） ALB（g／L） AST（U／L）观察组对照组t值P值治疗前26．34±5．22 26．49±5．31 0．144 0．886治疗后18．63±4．14＃21．56±4．25＃3．527 0．001治疗前64．59±11．35 65．18±11．20 0．264 0．792治疗后35．64±8．41＃39．43±8．32＃2．288 0．024治疗前31．52±3．37 32．14±3．25 0．946 0．347治疗后37．46±4．33＃34．15±4．26＃3．892 0．000治疗前66．94±13．57 65．76±13．42 0．442 0．660治疗后41．36±9．11＃46．58±9．24＃2．873 0．005

表2 两组患者肝纤维化标志物水平比较（±s，n＝51）

表2 两组患者肝纤维化标志物水平比较（±s，n＝51）

注：与治疗前比较，＃P＜0．05。

组别PCⅢ（ g／L） HA（ng／mL） LN（ng／mL） Ⅳ －C（ g／L）观察组对照组t值P值治疗前141．68±31．26 143．34±31．30 0．268 0．789治疗后93．64±20．53＃116．47±20．27＃5．651 0．000治疗前176．53±48．51 177．37±48．45 0．087 0．930治疗后101．67±22．63＃124．59±22．47＃5．133 0．000治疗前165．43±41．45 167．84±41．56 0．293 0．770治疗后113．54±25．49＃128．67±25．13＃3．019 0．003治疗前115．43±24．12 116．75±24．31 0．275 0．784治疗后68．43±17．35＃79．58±17．62＃3．220 0．002

表3 两组患者INF－ 和IL－6水平比较（±s，ng／L，n＝51）

表3 两组患者INF－ 和IL－6水平比较（±s，ng／L，n＝51）

组别IFNIL－6观察组对照组t值P值治疗前61．45±9．42 60．89±9．34 0．301 0．764治疗后35．42±7．31 46．91±7．28 7．954 0．000 t值15．590 8．431 P值0．000 0．000 t值5．885 3．333 P值0．000 0．001－ －－ －治疗前41．59±8．36 41．85±8．22 0．158 0．874治疗后32．53±7．14 36．76±7．17 2．985 0．040－ －－ －

HBeAg阴性乙型肝炎属于慢性肝病，病毒水平较低，早期症状较为隐匿，在肝细胞内，肝炎病毒DNA持续复制可诱导细胞免疫反应，促使肝纤维化形成。在免疫应答中，辅助性T细胞起着重要作用，其所包含的Th1及Th2亚群分别释放IFN－γ、IL－6，IFN－γ可引起肝脏病理损伤，IL－6可促进肝炎病毒感染[6]。有研究表明[7]，IFN－γ和 IL－6与肝纤维化具有密切联系。目前，临床治疗该病的关键在于清除病因，逆转肝纤维化进程。

恩替卡韦是强效抗病毒药物，属于鸟嘌呤核苷类似物，进入机体后可转化为三磷酸盐，对乙肝病毒多聚酶活性进行抑制，并竞争性抑制三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，从而阻断病毒DNA复制，延缓肝纤维化进程，改善肝功能[8]。其半衰期长达24 h，进入机体后可迅速达到有效血药浓度，且该药耐药性低，有利于持续控制病情。

祖国医学将肝纤维化归于“鼓胀”“肋痛”范畴，认为其发病机制为情志失调、肝郁气滞、外邪入侵、累及肝肾、气血亏虚、热度未尽[9]。复方鳖甲软肝片属于纯中药制剂，由鳖甲、党参、三七、冬虫夏草、当归、黄芪、连翘等11味中药材组方，其中鳖甲滋阴潜阳、软坚散结；党参、冬虫夏草健脾益肾、益气活血；当归补气养血、疏肝解郁；三七活血化瘀、消肿止痛；赤芍活血通络；诸药共奏软坚结散、益气养血之功效。现代药理研究表明[10]，鳖甲能改善肝脏供血，促进胶原蛋白吸收，逆转肝纤维化；冬虫夏草可溶解胶原纤维，抑制PCⅢ沉积。大量研究证实，复方鳖甲软肝片具有较好的抗肝纤维化作用，主要作用机制是提高金属基质蛋白酶活性，抑制并降解细胞外基质；抑制肝星细胞活化，并促使其凋亡；对肝细胞脂质过氧化进行有效抑制，并清除机体内自由基，阻断钙离子通道，抑制肝细胞炎症反应，改善血清蛋白代谢，从而抑制肝纤维化，保护肝功能[11－12]。

有研究表明，采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者，能够有效抑制肝纤维化[13]。本研究结果显示，观察组PCⅢ，HA，LN，Ⅳ－C水平优于对照组，与上述研究结果基本一致，提示两药联用能延缓患者肝纤维化进程。有研究表明，对HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者给予复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗，能有效改善血清炎症因子水平，保护肝功能[14]。本研究结果也显示，观察组IFN－γ和IL－6水平、TBIL，ALT，ALB，AST水平优于对照组，与上述研究结果基本一致，提示两药联用能有效改善患者肝功能。另有研究表明，采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化患者，治疗后患者肝纤维化和肝功能无明显改善，推测与患者病情程度、治疗时间、药物剂量、样本数量等均存在密切联系[15]。

综上所述，采用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗HBeAg阴性乙型肝炎肝纤维化，能有效改善患者肝纤维化程度，改善IFN－γ和IL－6水平，改善肝功能。但由于研究样本量和随访时间限制，本研究未对远期效果进行追踪，尚需进一步深入研究。

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Clinical Efficacy of Com pound Biejiaruangan Tab lets Com bined w ith Entecavir for Treating HBeAg Negative Hepatitis B Com p licated w ith Hepatic Fibrosis and Its Effect on Serum Inflammatory Cytokines

Zhang Shiying，Zhang Shuqin
（Liyuan Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology，Wuhan，Hubei，China 430077）

R285．6；R286

A

1006－4931(2017)18－0075－03

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．028

2017－06－16)

张世应（1974－），男，大学本科，主管药师，主要研究方向为医院药学，（电子信箱）187130692＠qq．com。

张书勤，男，硕士研究生，副主任医师，研究方向为肿瘤分子靶向及肿瘤临床研究，（电子信箱）517372330＠qq．com。