抗血小板药物抵抗与复发性缺血性脑卒中

于建华 王运良

解放军第一四八中心医院，山东 淄博 255300

·综述·

抗血小板药物抵抗与复发性缺血性脑卒中

于建华 王运良△

解放军第一四八中心医院，山东 淄博 255300

缺血性脑卒中在抗血小板治疗期间1/3～1/2的患者卒中复发。卒中复发有多种原因，多认为病人的不依从性是实验室抗血小板药物抵抗的最常见原因，但需要正确识别卒中的原因和发病机制。目前还没有良好指征用于缺血性卒中抗血小板药物抵抗的检测，或根据检测结果调整药物剂量的方法。选择预防卒中复发的抗血小板药物取决于卒中发作的时间，轻度缺血性卒中在发病3个月内选用阿司匹林联合氯吡格雷优于单一的抗血小板药物，但对长期二级预防来说，联合应用抗血小板治疗不仅无益处，且有增加出血的风险。

复发性缺血性卒中；抗血小板药物抵抗

1 概述

我国现有卒中病人7 000万人，每年新发卒中200万人以上，每年因卒中死亡的人数达165万人，而且每年以8.7%的速度增长。卒中除引起病死率明显增加外，存活者伴有复发性缺血性事件的高度风险，首次卒中或TIA后每年3%～4%的病人发生复发性缺血性事件，约1/3病人发生在抗血小板治疗期间，复发性卒中的死亡和心、脑血管并发症较首次卒中的风险增加2倍[1]。尽管抗血小板药物用于一级预防的益处不明，如阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林联合潘生丁主要用于非心源性卒中或TIA的二级预防。服用抗血小板药物病人的复发性脑缺血事件是临床医生面临的主要问题，治疗失败常与药物抵抗有关，但也有多种原因，包括血管因素引起的血小板活性增加或未能发现卒中的真正原因和机制。医生面临着更换其他的抗血小板药物或考虑在急性期以及长期的二级预防中抗血小板药物的联合应用，但需要在保护性益处和增加出血的风险之间作出平衡。本文就抗血小板药物治疗期间卒中复发率、复发原因、正确的治疗和预防复发的策略进行讨论。

2 抗血小板治疗失败

阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林联合双嘧达莫以及噻氯吡啶用于缺血性卒中或TIA治疗和预防，能够减少卒中、心肌梗死(IM)或死亡的相对风险。阿司匹林是卒中二级预防应用最广泛的药物，可使任何类型卒中的相对风险降低15%。但由于抗血小板治疗期间发生血栓形成事件，而将这种复发事件称为抗血小板治疗失败、抗血小板药物抵抗、抗血小板无效和抗血小板疗效不足等[2]。

由于缺乏统一的定义标准，在血小板抵抗或治疗失败的定义中存在的多种变化方式，最严格意义上的抗血小板药物抵抗是参照体外抗血小板药物对血小板聚集抑制不足的实验室证据。因此，阿司匹林抵抗是作为血小板环氧化酶(COX-1)抑制不足不能有效减少血小板血栓烷A2(TXA2)的生产，而噻吩并吡啶抵抗是参照P2Y12受体信号阻断后不能有效减少腺苷二磷酸介导的血小板聚集来定义的。临床抗血小板药物抵抗和治疗失败是参照血小板预防动脉血栓形成事件无效来定义。众所周知，血小板活化和聚集有多条通路，单一抗血小板治疗不能抑制所有的通路。如阿司匹林通过抑制COX-1酶减少TXA2合成，但COX-2酶在炎症和动脉硬化时被诱导，为血小板持续提供TXA2。非血小板来源的TXA2包括单核细胞、巨噬细胞和动脉硬化斑块内的内皮细胞。甚至在抗血小板药物充分发挥功能并抑制COX-1和P2Y12通路时，血小板也能从没被抑制的代偿通路引起血小板聚集而引起卒中[3]。另一关键因素是，卒中是由多种机制引起的一种异质性疾病，包括心源性栓子、炎症或非炎症性血管病或在低灌注时血小板的聚集作用，以及错误的认为抗血小板能保护所有的血管事件等，但这些机制引起的复发性卒中还没有血小板抵抗的实验室证据。

卒中或TIA病人的实验室抗血小板药物抵抗的发生率不等，阿司匹林为3%～85%，氯吡格雷为28%～44%。造成这种明显差异有多种原因，包括不同的实验技术之间缺乏相关性，采用不同的方法学和激动剂，缺乏标准的定义阈值等[4]。其中病人的不依从性是血小板抵抗最常见的原因，此外是阿司匹林和氯吡格雷的无效性以及相关复杂机制和原因。更重要的是，鉴别这种抵抗是继发于靶受体的抑制不足还是血小板通过其他通路引起的聚集，表1列出抗血小板药物抵抗的可能原因。血小板功能检测的方法学得到明显改善，床旁检测法替代传统的实验室集中检测的方法，能快速检测血液的血小板功能，非特异性检查，如出血时间和PFA-100是通过检测血小板对活化剂和抑制剂的生物学反应在体外评估血小板活性。特殊检查，如检测COX-1或P2Y12是检测血小板通路和药物性抑制。

实验室抗血小板药物抵抗对脑血管病的临床意义不明，某些研究提示抗血小板药物抵抗与增加血管事件风险有关，而大多数文献提示抗血小板药物抵抗与冠状动脉疾病之间的联系，但缺乏资料证实血小板功能检测与改善病人结果有关。某些随机试验未证实血小板功能检查对冠心病的益处，Topcuoglu等[5]报道，应用大剂量和标准剂量组的氯吡格雷后，2组病人6个月时的心血管原因死亡、心肌梗死(MI)、支架血栓形成等主要终点事件等无明显不同。传统抗血小板治疗与监测指导策略对药物洗脱支架植入病人的试验，随机入选2 240例冠状动脉支架植入病人分为血小板功能检测组或非检测组，所有病人服用阿司匹林或氯吡格雷或普拉格雷，1 a后2组病人的心血管事件无明显不同。美国心脏病学会在冠状动脉介入治疗指南中提出，对冠状动脉介入治疗病人不推荐常规应用血小板功能检测。美国心脏/卒中协会的指南也提出对缺血性卒中病人不推荐常规血小板功能检测。

表 1 抗血小板药物抵抗的可能原因

3 抗血小板药物治疗时复发性卒中的处理

3.1正确识别卒中的机制缺血性卒中是由多种机制引起的异质性疾病，动脉硬化斑块破裂、血小板聚集和血栓形成仅是缺血性卒中的部分病因机制。不能期望抗血小板药物能预防所有的卒中复发，尤其是未明原因的栓塞性卒中。最近对卒中与房颤关系的长期心电图监测研究发现，未明原因卒中病人在脑缺血后30 d的心电图监测中提示，多数病人未发现阵发性房颤的原因，因在伴房颤的卒中病人二级预防中，抗凝治疗明显优于抗血小板治疗，临床上对不明原因的复发性卒中应及时彻底地检查心脏原因，如房颤和开始抗凝治疗的时机[6]。其他原因包括静脉源性血管栓塞、非栓塞性动脉粥样硬化性闭塞、医源性原因、血流动力学减少、动脉血管收缩、炎症和感染性血管病等对血小板激活有部分作用。随着对法布莱病和线粒体病，如线粒体脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作综合征(MELAS)的选择性遗传学检查，可能发现以前未知原因的其他心脏和实验室证据。实验证据不支持高凝状态检查在动脉卒中的价值。对危险因素控制不力，如未控制的高血压在抗血小板治疗的卒中复发中起一定作用。尽管对COX-1和P2Y12进行抑制，但高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖和吸烟也与血小板活性增高有关。

3.2提高依从性对医生来说，病人的依从性对任何长期治疗都是一种挑战，1 a以上服用阿司匹林或氯吡格雷的病人近50%发生中途停药或未按医嘱服药。这种情况在老年人更明显，由于记忆障碍或抑郁等原因，在开始治疗的第1年内不依从性的比例最高。脑血管病人不依从性的其他因素包括出院时处方药物不明、未与病人或家属交代清楚、对哪些是处方药哪些是非处方药缺乏了解等。服用阿司匹林引起的胃肠道不适和双嘧达莫引起头痛也可能是抗血小板药物不依从性的其他原因。对阿司匹林过敏或胃肠道不适不能耐受的病人，可考虑选择氯吡格雷。服用双嘧达莫的头痛病人，可更换为阿司匹林或氯吡格雷。但这些也许不是抗血小板药物治疗失败或抵抗的真实原因，鼓励或监督病人服药可使这些情况得到改善。

3.3改变配方阿司匹林有多种配方，包括素片、肠衣片、可溶性(泡腾片)、缓释片、栓剂、口腔分散片和微胶囊。阿司匹林在pH 2～4时吸收最佳，素片在胃部的酸性环境吸收快，可溶和咀嚼片起效时间快，对抑制血小板聚集有同等效果。肠衣片和缓释片主要在小肠吸收，在中性pH环境下导致吸收率降低和延缓，对血小板抑制明显不足。

3.4避免药物之间的相互作用药物之间的相互作用能明显降低对血小板的抑制作用，阿司匹林与非甾体类抗炎药，尤其是与布洛芬同时服用可阻断COX-1连接部位而降低阿司匹林的效果[7]。阿司匹林在胃部的酸性环境吸收最好，联合应用质子泵抑制剂(PPIs)抑制胃酸的分泌可减少阿司匹林的活性形式，PPIs能激活胃肠道黏膜的酯酶，水解阿司匹林为非活性形式。PPIs也能损害氯吡格雷的抗血小板作用，因PPIs是肝酶(CYP2C19)的底物和抑制剂，能将氯吡格雷转换为其代谢产物。因此，将PPIs和氯吡格雷联合应用可增加主要心血管事件的风险。另外，PPIs可增加心血管风险，在服用氯吡格雷的病人需要使用抗酸剂时，可考虑使用H2阻断剂。如果要使用PPIs，泮托拉唑优于奥美拉唑，因泮托拉唑能减少对细胞色素CYP2C19P-450位点的影响。

研究发现，某些遗传多态性能增加对抗血小板药物的抵抗(表1)。FDA提出的警告认为，携带CYP2C19.2等位基因功能丧失的病人明显降低氯吡格雷的疗效，因代谢障碍不能将氯吡格雷有效地转换为其活性形式。目前对缺血性卒中病人的遗传多态性缺乏必要的了解，也未对卒中病人进行常规检查的指征。

4 抗血小板药物抵抗的处理

目前还不清楚是否根据实验室抗血小板药物抵抗的证据修改药物治疗方案，使其更安全、有效和性价比更高。

4.1增加剂量血小板对阿司匹林的反应似乎具有剂量依赖性，阿司匹林剂量越大对其抵抗的比例越小，因此认为，增加阿司匹林的剂量可减少抵抗。然而，大剂量阿司匹林有明显增加出血的风险，医生在面对实验室抵抗或复发性缺血性卒中病人使用较大剂量的阿司匹林时必须对风险和利益进行权衡。氯吡格雷也有相同的结论，对氯吡格雷抵抗的卒中病人，是否增加氯吡格雷剂量，以及增加剂量后的安全和有效性还有待进一步观察[8]。

4.2修改抗血小板治疗的方案一项回顾性队列研究应用光学血小板聚集法评估缺血性卒中或TIA病人，根据血小板功能检测结果修改抗血小板方案的效果。对复发性缺血性卒中或TIA病人服用阿司匹林和氯吡格雷后进行血小板功能检测，发现23%的病人需要增加抗血小板药物，与未增加抗血小板药物的病人相比，死亡和出血比例明显增加。因此认为，对复发性缺血性卒中病人来说，依照血小板功能检测异常来指导抗血小板治疗的临床意义不明，在某些情况下血小板功能检测可能有益，如增加病人对抗血小板药物的遗传依从性、用于确定心脏手术的时机或用于颈内、颅内、冠状动脉支架手术之前，但不推荐常规临床应用，未进行血小板功能检测的缺血性卒中病人不能轻易更换抗血小板药物[9]。

4.3更换抗栓治疗在不考虑抗血小板药物抵抗的前提下，复发性缺血性卒中病人的治疗选择包括更换药物或药物加量。

4.3.1 更换为抗凝药物：无证据提示对复发性非心脏栓塞性缺血性卒中病人进行抗凝治疗的益处，指南也未推荐对这些病人进行抗凝治疗。WARSS(华法林与阿司匹林对复发性卒中研究)试验对比了阿司匹林与华法林对复发性卒中预防的影响，2组病人卒中复发的比例无明显差异。另一试验比较华法林与阿司匹林对伴症状性颅内狭窄病人卒中预防的效果，由于华法林组病人死亡和颅内出血的比例较高而提前终止试验，事后分析显示，服用阿司匹林的病人未从更换为华法林治疗中受益，对复发性非心脏栓塞性缺血性卒中，无证据证实抗血小板治疗时加用抗凝治疗的益处[10]。

4.3.2 更换抗血小板药物：在单一抗血小板药物治疗期间发生卒中复发的病人可考虑更换治疗药物，研究提示，更换抗血小板药物明显降低复发事件风险的资料来自噻氯吡啶-阿司匹林卒中研究(TASS)的亚组分析，该试验纳入3 069例缺血性卒中或TIA病人，在前3个月内每天2次服用阿司匹林650 mg与每天2次服用噻氯吡啶250 mg用以卒中预防。噻氯吡啶组3 a内非致命性卒中或死亡的比例明显低于阿司匹林组，与阿司匹林相比，噻氯吡啶的优势是其为广谱的抗血小板药物，并可降低血浆纤维蛋白原水平，但由于其骨髓抑制的不良反应及有更好的替代药物，目前临床上已很少使用。

阿司匹林、噻氯吡啶、阿司匹林-双嘧达莫联合对卒中二级预防都有一定效果，决策的引导可能更多地受成本、依从性、共病及不良反应的影响。临床上常发生更换为抗血小板药物的情况，如在阿司匹林治疗时发生新的非心脏栓塞性缺血性卒中后换用氯吡格雷，但临床试验未证实其有效性，而且缺乏直接支持的证据，也未证实氯吡格雷对卒中的二级预防优于其他抗血小板药物。氯吡格雷-阿司匹林在缺血事件(CAPRIE)试验的亚组分析中，氯吡格雷对周围血管或冠状动脉疾病较阿司匹林有效，但对卒中病人预防未来的血管事件无明显不同[11]。研究发现，氯吡格雷、阿司匹林、阿司匹林/双嘧达莫联合应用对卒中预防同等有效，但联合应用可能增加胃肠道出血的风险。欧洲一项研究证实阿司匹林/双嘧达莫联合较单用阿司匹林对复发性卒中更有效。

4.3.3 双重抗血小板治疗：氯吡格雷与阿司匹林对急性缺血性小卒中或TIA(CHANCE)试验结果提示，在发病3个月内使用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗可能有益，因在TIA或缺血性小卒中3个月内10%～20%的病人发生缺血性卒中和其他血管事件，多在发病后最初数小时和数天发生，且多数为残疾性卒中。在症状发作24 h内应用氯吡格雷和阿司匹林联合治疗(氯吡格雷初次剂量300 mg，以后每天75 mg服用90 d，前21 d每天加阿司匹林75 mg)或安慰剂加阿司匹林(每天75 mg服用90 d)，发现联合治疗在降低缺血或出血性风险方面优于单用阿司匹林，最初90 d内未增加出血风险。以前的研究也验证了阿司匹林81 mg加氯吡格雷(300 mg负荷量，以后每天75 mg)联合治疗小卒中或TIA优于单用阿司匹林的效果，减少缺血性卒中复发的比例，而症状性出血的风险仅增加1%[12]。有关针对新发小卒中和TIA的抗血小板治疗试验(POINT)正在北美和澳大利亚进行，预期不久会公布试验结果。

颅内动脉硬化性卒中病人短期应用双重抗血小板(阿司匹林联合氯吡格雷)治疗取得成功，对颅内动脉狭窄病人药物治疗和支架植入(SAMMPRIS)试验证实，对新近发生TIA或卒中伴颅内动脉狭窄70%～90%的病人，给予积极地药物治疗和药物治疗加支架植入，药物治疗组30 d卒中或死亡比例5.8%，而药物加支架组为14.7%，提示积极的药物治疗优于支架植入[13]。虽阿司匹林联合氯吡格雷在缺血性卒中短期二级预防证明有效，但对长期二级预防的益处未得到证实。一项研究对腔隙性卒中的二级预防效果进行评估，试验组病人每天服用阿司匹林325 mg加氯吡格雷75 mg，对照组单用阿司匹林325 mg，6个月后试验组病人出血风险增加数倍，认为双重抗血小板治疗对卒中长期二级预防无明显益处，甚至对近期发生的腔隙性卒中病人给予双重的抗血小板治疗也未明显减少卒中复发的风险。因此认为，对缺血性卒中急性期或高危TIA病人给予双重抗血小板治疗有益，但对长期二级预防的应用无明显益处，而且增加出血的风险。

4.3.4 其他抗血小板药物：新型抗血小板药物，如普拉格雷和替格瑞洛已被FDA批准用于缺血性卒中的治疗，其他药物，如三佛醋铆酸和沙格雷酯与阿司匹林相比，在卒中二级预防中未显示出优势。西洛他唑是有多重效应的另一抗血小板药物，多个随机临床试验显示至少不比阿司匹林差，与阿司匹林相比，西洛他唑的益处似乎在颅内出血和全身性出血相对少见[14]。但由于西洛他唑未在非亚洲人群中进行研究，对其他人群的效果还不确定。

5 总结

卒中二级预防对降低复发取得明显进步，即使这样每年仍有许多卒中病人面临复发的风险，服用抗血小板药物的卒中病人几乎半数复发，可能有诸多的原因，包括发生卒中的病理生理学不受抗血小板药物的影响或产生抗血小板药物抵抗。正确识别卒中的原因非常关键，因为影响到抗栓药物的选择，其次是控制血管危险因素，因其影响血小板活性。抗血小板药物抵抗最常见的原因是不依从性，但真正的抗血小板药物抵抗很少见，应寻找发生抗血小板药物抵抗的原因，如鼓励依从性、避免药物之间的相互作用和调整处方，但目前还没有针对缺血性卒中抗血小板药物抵抗检测的可靠手段或根据检测结果调整药物。预防卒中复发应根据发病时间选择抗血小板治疗方案，非心源性缺血性卒中后急性期应用阿司匹林联合氯吡格雷对预防卒中复发优于单用阿司匹林，但由于增加出血风险，因此不支持用于长期二级预防。

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(收稿2017-03-16)

责任编辑：夏保军

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.16.038

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△通信作者：王运良，男，医学博士，博士后，主任医师，教授，博士研究生导师。研究方向：脑血管病和神经变性疾病。Email：wangyunliang81@163.com