右美托咪定复合利多卡因持续输注对犬异氟烷麻醉的影响

黄 坚，沙 聪，曹 伟，陈晗秋，杨晓农

(西南民族大学生命科学与技术学院，四川成都 610041)

右美托咪定复合利多卡因持续输注对犬异氟烷麻醉的影响

黄 坚，沙 聪，曹 伟，陈晗秋，杨晓农*

(西南民族大学生命科学与技术学院，四川成都 610041)

为了减小异氟烷麻醉的不良反应，获得良好的麻醉效果，探讨了盐酸右美托咪定和利多卡因复合静脉输注对异氟烷麻醉效果的影响。将12只临床健康的小型成年犬随机分为单一异氟烷(13 mL/L)维持麻醉组(ISO)和右美托咪定(每小时2 μg/kg静脉输注)-利多卡因(每小时50 μg/kg静脉输注)-异氟烷(7.5 mL/L)复合维持麻醉组(LDI)。两组犬均采用相同的麻醉前处理并辅助机械通气，麻醉维持时间1 h，并监测和记录各项麻醉相关指标。结果显示，与ISO组相比，复合麻醉组犬只能更快地进入麻醉稳定期(P<0.01)，镇静、镇痛和肌松效果更好(P<0.05)，恢复苏醒的时间也更短(P<0.01)；期间动物心率明显降低(P<0.01)，但血压和血气离子浓度变化相对稳定。此外，心脏出现的代偿性扩张(P<0.05)和血液动力学变化并未明显影响心脏的收缩和射血功能，均在临床可接受范围内。结果表明，盐酸右美托咪定和利多卡因复合用药可减少异氟烷的使用浓度，提供稳定的麻醉效果，动物的苏醒质量更佳，可以用于临床麻醉。

右美托咪定； 利多卡因； 异氟烷； 麻醉； 犬

吸入麻醉是目前小动物临床常用的麻醉方式之一，其中异氟烷(Isoflurane)麻醉剂的使用已十分普遍。当以最小肺泡浓度(minimal alveolar concentration，MAC)进行维持麻醉时，会对犬的心血管和呼吸系统产生抑制作用[1]，且单一应用的镇痛效果也不够确实，需要较高的维持麻醉浓度[2]，增加了患病或者血液动力学不稳定动物的麻醉风险。为了提高麻醉质量和减轻动物的疼痛反应，复合镇静和镇痛药物作为麻醉前给药的方式越来越多地应用于临床麻醉，如乙酰丙嗪、右美托咪定、吗啡、芬太尼、卡洛芬和布托啡诺等[3]。但阿片类镇痛药的使用可能会导致动物术后出现痛觉敏感以及恶心、呕吐等不良反应，而输注右美托咪定和利多卡因作为替代可降低术后镇痛药物的使用量以及预防出现上述副反应[4]。右美托咪定(dexmedetomidine)为高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，可以减少血浆儿茶酚胺的浓度、中枢性降压和减缓心率，具有镇静和辅助镇痛作用[5]。利多卡因(lidocaine)是一种酰胺类局麻药物，可抑制钠离子通道和稳定细胞生物膜、抗惊厥和抗心率失常，具有局部镇痛效果[6]。研究结果显示，持续静脉注射右美托咪定或利多卡因可以降低犬吸入麻醉剂的用量[7-8]，而二者复合用药亦可实现这一作用，并与给药剂量和方式有关[9]，但仍缺少犬临床使用的麻醉数据。目前，这两种药物复合使用的方式已见于人医的临床报道，如局部麻醉[10]和全身麻醉 ，但有关用于动物麻醉的报道尚不多见。通过对现有文献中相关用药剂量和效果的比较，本试验将以麻醉前给予负荷剂量和维持麻醉时持续输注的方式，对右美托咪定-利多卡因-异氟烷复合麻醉的效果进行评价，为该麻醉方式的临床应用提供基础数据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 试验用动物 12只临床健康的杂交犬，年龄3岁～5岁，体重5 kg～7 kg，雌雄各半。经2周的适应性饲养后进行分组。

1.1.2 主要试剂 盐酸右美托咪定(0.5 mg/mL)，美国辉瑞公司产品；盐酸利多卡因(20 mg/mL)/硫酸阿托品(0.5 mg/L )，天津药业集团产品；丙泊酚(50 mg/mL)， 西安力邦制药有限公司产品；9 g/L 生理盐水，四川科伦药业公司产品；异氟烷，河北九派制药股份有限公司产品；i-STAT EG7+检测卡，美国雅培公司产品。

1.2 方法

1.2.1 分组和麻醉程序 将试验用犬随机分为2组， 每组6只，两组试验犬均进行相同的麻醉前处理：皮下注射阿托品(0.02 mg/kg)，之后将利多卡因 (2 mg/kg)和盐酸右美托咪定(2 μg/kg)稀释于5 mL 灭菌水中缓慢静脉滴注(时间超过1 min)，并以丙泊酚(3 mg/kg)进行诱导麻醉和气管插管。机械通气，设定潮气量10 mL/kg，通气频率8次/min，吸呼比1∶2。维持麻醉组(ISO)：待麻醉稳定后(2 min～3 min)，将异氟烷维持浓度调整为1.0 MAC(13 mL/L)，同时静脉输注60 mL的9 g/L生理盐水，麻醉维持1 h；复合维持麻醉组(LDI)：将异氟烷维持浓度调整为0.5 MAC (7.5 mL/L)，同时将利多卡因(每小时50 μg/kg)和盐酸右美托咪定(每小时2 μg/kg/h)稀释于60 mL的9 g/L生理盐水中进行持续静脉滴注，麻醉维持1 h。

1.2.2 麻醉效果的评价 记录动物麻醉开始后眼睑反射、肛门反射、皮肌反射和回缩反射消失时间。在麻醉给药前(0 min)和吸入麻醉开始后的5、10、20、30、40、50、60 min和麻醉结束后的5 min分别对动物镇静效果(对声音刺激反射：敲打台面和呼唤出现挣扎抬头0分，肢体抽动、睁眼动耳1分，反应迟钝2分，无反应3分)、镇痛效果(足底反射：回缩迅速，痛觉明显0分，反应迟钝1分，偶尔反应2分，无反应3分)、肌松效果(腹壁肌、舌肌，刺激出现收缩和牵拉舌回缩0分，阻力明显1分，略有阻力2分，无阻力3分)进行评价和记录[11]。同时记录麻醉停止后动物眼睑反射恢复时间、首次抬头时间、首次试图站立时间和自行站立时间。

1.2.3 采样和指标测定 在麻醉前及麻醉开始后的30 min(T30)和60 min(T60)从股动脉采集血液并立即进行血气分析。同时监护仪记录心率(HR)、血压(DAP/MAP/SAP)变化，探头置于直肠内测量体温，直至麻醉结束(T0～T60)。此外，在麻醉开始前和开始后的45 min(T45)对犬进行超声心动图指标进行测定，包括：心脏收缩期和舒张期末时左心房内径(LADs/d)、左心室腔内径(LVDs/d)、主动脉内径(AODd)、主动脉瓣口血流速度(AOv)、二尖瓣瓣口血流速度(MvE/A)、 主动脉射血时间 (ET)、左心室缩短分数(FS) 和射血分数 (EF)。

1.2.4 数据处理 使用SPSS18.0 软件对数据进行统计分析，结果以平均值±标准差表示。应用One-way ANOVA 比较各测量值与麻醉前指标的差异，P<0.05表示差异显著。

2 结果

2.1 对犬异氟烷麻醉效果的影响

在给犬静脉注射负荷剂量的盐酸右美托咪定和利多卡因后，诱导麻醉时注射丙泊酚未出现明显的不适感和兴奋，插管过程平稳。丙泊酚的实际使用量(ISO组2.6 mg/kg±0.3 mg/kg；LDI组2.5 mg/kg± 0.5 mg/kg)要略低于给定剂量(3.0 mg/kg)。接入异氟烷麻醉气体后，均未出现明显的不良反应，如呕吐或心率不齐等。持续静脉输注右美托咪定和利多卡因让麻醉犬更快地度过诱导期，并进入麻醉期(呼吸规则和反射消失)。在开始进行吸入麻醉后，LDI组犬的镇静、镇痛和肌松效果与ISO组的开始出现差别，在麻醉过程中这些指标的评分呈现不同程度的差异(P<0.05)(图1)，而LDI组犬只的镇静、镇痛和肌松效果更佳。

A.镇静;B.镇痛;C.肌松

A.Sedation;B.Analgesia;C.Muscular relaxation

图1右美托咪定复合利多卡因对异氟烷麻醉犬效果的影响

Fig.1 Effects of infusion of dexmedetomidine and lidocaine together on isoflurane- anesthetized dogs

在麻醉开始后，与ISO组相比，LDI组犬只的眼睑反射消失时间更短，对不良刺激的反应也消失更快(P<0.01)(表1)；麻醉停止后，LDI组犬只苏醒阶段平稳,动物眼睑反射恢复更快(P<0.01)，在较短时间内出现抬头和可以腹卧，开始自行站立的时间也显著短于ISO组(表2)。

2.2 对麻醉犬生理指标的影响

在麻醉过程中，所有动物均呼吸平稳，两组犬只的体温逐渐降低，但LDI组犬只的降幅稍缓。随着麻醉时间的延长，ISO组和LDI组犬只的心率均出现渐进性下降，LDI组犬只心率下降幅度更大，二者在T30～T60的测定值存在显著差异(P<0.05或P<0.01)。另一方面，LDI组犬只的收缩压、舒张压和平均压在麻醉开始后的T5～T20逐渐升高(P<0.05)，在T30后开始下行，而ISO组犬只的血压值则持续下降，在T20～T60后平均压下降显著(P<0.05)。此外，在整个麻醉期间，LDI组犬只的平均压均要高于ISO组(表3)。

表1 麻醉犬对刺激反射的评价

注：**表示同一指标不同组间数值的差异极其显著，P<0.01。

Note：**Means extremely significant difference between different groups(P<0.01).

表2 麻醉停止后犬苏醒情况的评价

注：**表示同一指标不同组间数值的差异极其显著，P<0.01。

Note：**Means extremely significant difference between different groups(P<0.01).

表3 麻醉期间犬生理指标的变化

注：*表示与T0相比，同组内相同指标测量值的差异显著，P<0.05；**表示差异极其显著，P<0.01。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group (P<0.05);**Means extremely significant difference(P<0.01).

2.3 盐酸右美托咪定复合利多卡因对异氟烷麻醉犬血气指标的影响

由表4可见，通氧后两组犬只的PO2和SO2明显升高(P<0.01)；ISO组犬只的平均pH在T30时轻度升高，而LDI组出现降低。电解质方面，钠、钾、离子钙等离子的浓度在麻醉过程中无显著变化，而两组T60时的BEecf值都出现增加(P<0.05)。此外，两组的Hct和Hb值在麻醉的T30、T60都出现降低，而LDI组的测量值在麻醉后期开始回升。

表4 麻醉期间犬血气的变化

注：*表示与T0相比，同组内相同指标测量值的差异显著，P<0.05；** 表示差异极其显著，P<0.01。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group (P<0.05);**Means extremely significant difference(P<0.01).

2.4 盐酸右美托咪定复合利多卡因对异氟烷麻醉犬超声心动图指标的影响

麻醉期间，两试验组犬只在心动周期内的的左心室(LVDd、LVDs、EPSS)和左心房(LAD、LAD/AOD)都存在扩张性变化，而LDI组犬只的变化更显著(P<0.05)。随着麻醉的进行，两组试验犬心脏内的血流流速(AOv、MAv、MEv)明显减缓(P<0.05)，同时还表现为主动脉射血时间(ET)延长(P<0.01)。虽然试验犬在麻醉期的FS和EF指标无数据上的差异，但ISO组犬只存在心脏代偿性收缩和射血分数的增加，而LDI组犬的这两个指标的数值出现一定程度的降低。

表5 麻醉期间犬超声心动图指数的变化

注：*表示与T0相比，同组内相同指标测量值的差异显著，P<0.05。

Note：*Means significant difference at same group compared with T0 group(P<0.05).

3 讨论

麻醉前用药可以减少诱导麻醉剂的用量，缩短插管时间，并降低丙泊酚对呼吸抑制的风险。右美托咪定和利多卡因的麻醉前给药可以很好地发挥镇静和镇痛作用，并可通过减少血液中去甲肾上腺素和肾上腺素的生成，有效预防插管期的应激反应，增强围麻醉期动物的血液动力学稳定性[12]，同时也可促进肌松，方便插管。而静脉注射利多卡因也减轻了丙泊酚注射时产生的疼痛感[13]，使诱导过程更平稳迅速。在麻醉维持阶段，复合使用右美托咪定和利多卡因可以建立犬的平衡麻醉，在减少异氟烷用量的同时仍然可以维持足够的麻醉深度，并且降低了麻醉剂对呼吸的抑制作用。本研究选用中高剂量的右美托咪定(2 μg/kg)和低剂量的利多卡因(50 μg/kg)的复合用药麻醉获得了较好的麻醉效果，苏醒质量可靠。另外，盐酸右美托咪定可以降低动物的生物负荷，加快同时使用麻醉药物的代谢[14]，潜在性地加快动物从麻醉状态中苏醒，而药物自身的半衰期较短，停药后从血浆中清除较快。

心率和血压是反映麻醉动物疼痛反应的良好指标，麻醉过程中对动物进行了间断性疼痛刺激，但动物的心率和血压并未出现明显的异常波动，提示麻醉相对稳定。在麻醉过程中出现的药物诱导性血压升高和心率降低现象与已报道的结果相似[15]。Pascoe P J等[16]通过对比发现，犬静脉注射和持续输注高剂量(3.0 μg/kg)的右美托咪定可增加异氟烷麻醉犬系统脉管阻力，显著升高收缩压和平均血压，但也降低了心输出量，而低剂量(0.5 μg/kg)用药则主要表现为动物的心率降低。这也主要与盐酸右美托咪定对心血管的双相调节作用有关，静脉连续注射可以激活血管平滑肌内α1和α2B受体，引起血管收缩呈现高血压，同时反射性地降低心率(α2拮抗剂作用)[17]。而Uilenreef J J等[18]的研究也表明，给接受手术的犬连续静脉输注右美托咪定(1 μg/kg～2 μg/kg)可以获得稳定的麻醉效果，但当用量达到3 μg/kg时可引起二级的房室传导阻滞。因此，以2 μg/kg的剂量使用右美托咪定相对安全。个别试验犬在麻醉前有心率不齐的情况，而配合使用利多卡因后，整个麻醉期间试验犬的心脏节律较为稳定，这也与利多卡因通过抑制Na+内流和降低心室肌及心肌传导纤维的自律性及兴奋性有关[19]。Valverde A等[20]的研究结果显示，低剂量(50 μg/kg)和高剂量(200 μg/kg)的利多卡因可以有效降低麻醉时异氟烷的浓度，但对动物的心率和血压并无显著影响。静脉注射利多卡因可以在局部组织发挥神经阻滞作用，降低不良刺激的影响，增加麻醉效果和降低麻醉药的要量，但单一剂量的利多卡因并不足以完全抑制不良刺激产生的疼痛反应，即使提高剂量至200 μg/kg时，仍然需要额外使用镇痛药物[21]。此外，由于利多卡因存在一定的蓄积作用(如延迟苏醒)，需要严格控制用量。而辅助使用适当剂量的右美托咪定可以增强利多卡因的药效，减少利多卡因的用量，但具有剂量依赖性[22]。

单一应用安全剂量的右美托咪定或利多卡因对呼吸的抑制并不明显，但配合吸入麻醉剂使用时，可因为调整麻醉剂的使用浓度而对呼吸产生一定影响[16]。在本研究中，两组试验犬的PCO2和PO2并无明显差异，虽然pH出现进行性降低，但均在正常范围值内。在使用机械通气的情况下，肺泡中的气体交换加快，二氧化碳的在循环中的蓄积减少，但LDI组犬在以0.5 MAC进行麻醉时的平均PCO2仍高于ISO犬只，反映LDI组犬只的呼吸抑制程度相对高于ISO组，也间接提示动物的麻醉程度可能更深。由于没有对循环中异氟烷呼气末浓度进行实时监测，故无法确定设定的异氟烷维持浓度是否超出实际的MAC浓度。根据Carlos M 等的研究结果提示，持续输注右美咪定(2 μg/kg)和利多卡因(100 μg/kg)，可以有效降低犬异氟烷的MAC，平均降幅达到60.9%[15]。因此，在维持相似基础麻醉深度的情况下，若不考虑动物的个体差异因素，所需设定的实际异氟烷浓度要低于0.5 MAC。此外，麻醉犬的血红蛋白含量和红细胞体积都出现降低，但血液氧合状态稳定，这可能与异氟烷的浓度依赖性抑制作用有关[23]。因此，LDI组犬只的两项指标在停止气体麻醉后恢复较快。

麻醉的目标是在不明显降低动物心输出量的前提下，减少麻醉药物的使用及其副反应，获得足够的麻醉深度。试验犬进入麻醉状态后，出现心脏的代偿性扩张、血流速减慢、心室肌收缩减缓和射血分数的减小，而心率的明显下降也会伴随出现心输出量的降低。在维持心脏射血量和收缩强度的前提下，麻醉后出现的心脏扩张和心输出量的轻度降低一般在临床可接受范围内[1,24]。与ISO组相比，LDI组犬只的表现更为明显，这可能与右美托咪定血浆浓度增加导致的血管扩张、血管后阻力增加以及心脏增大有关[25]，但并不会产生明显的心肌再灌注损伤和影响心收缩和舒张功能[26]，但对于存在心功能异常的动物在使用时需要谨慎。

目前，两种药物在麻醉过程中协同作用的药理学和药效学关系尚未完全清楚，且本试验中也没有对右美托咪定和利多卡因血浆浓度进行动态监测，因此在麻醉过程中如何调整药物的剂量至适合的滴定点范围仍需要进一步研究。但本研究的结果提示，右美托咪定-盐酸利多卡因的连续静脉输注可以用于建立犬的平衡麻醉，降低围麻醉期的不稳定性，值得临床推广。

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InfluenceofConstantRateInfusionofDexmedetomidineandLidocaineonIsoflurane-anesthetizedDogs

HUANG Jian,SHA Cong,CAO Wei,CHEN Han-qiu,YANG Xiao-nong

(CollegeofLifeScienceandTechnology,SouthwestUniversityforNationalities，Chengdu，Sichuan,610041,China)

To attenuate the side effects of anesthesia maintained by isoflurane alone and improve anesthetic efficacy,the present study investigated the effects of intraveous infusion of lidocaine (LIDO) and dexmedetomidine (DEX) together on isoflurane (ISO) anesthetized dogs.Twelve clinical healthy adult dogs were included and randomly divided into ISO and LIDO-DEX-ISO (LDI) anesthesia groups.All dogs

0.02 mg/kg atropine for subcutaneous injection and venous bolus injection of DEX (2 μg/kg) and LIDO (2 mg/kg) diluted in sterile water (loading dose) as preanesthetic medication.Anaesthesia was induced with propofol and maintained with isoflurane by auxiliary mechanic ventilation in 100% oxygen.Dogs in ISO group were maintained with 1.0 minimum alveolar concentration of isoflurane (MACiso) followed by a infusion of 9 g/L saline,anddogs in LDI group were maintained with 0.5 MACiso followed by a CRI of LIDO (100 μg/kg)-DEX (2 μg/kg) diluted in 9 g/L saline for 60 minutes.The results showed that dogs in LDI group had shorter recoveries(P<0.01) and better anesthetic quality(P<0.05) than that in ISO group.Arterial blood pressure was significantly higher in LDI group than in ISO group (P<0.01),and mean heart rate was lower than baseline values (P<0.01).No significant differences in blood gases,electrolytes and acid-base status were detected between two groups.Hematokrit (Hct) and hemoglobin (Hb) of dogs in two groups decreased markedly (P<0.05),but the values in LDI group picked up at the late stage of anesthesia.The echocardiographic index values were depressed after anesthesia,including cardiomegaly,slowed peak velocity of blood flow,decreased short fraction and ejection fraction of left ventricle (P<0.05),especially in the LDI group.Although cardiac output decreased for LDI treatment due to slower heart rate,it was acceptable in clinical anesthesia for dogs with unimpaired heart function.In conclusion,infusion of DEX and LIDO together may provide an alternative technique for general anesthesia in dogs receiving perioperative management.

lidocaine；dexmedetomidine；isoflurane；anesthesia；dog

2017-01-04

四川省科技培训项目(2016KZ0007)；四川省教改项目(20140108)

黄 坚(1984-)，男，广西柳州人，讲师，博士，主要从事兽医外科学研究。*

S859.791

:A

:1007-5038(2017)09-0089-07