参麦注射液联合R-CHOP治疗对弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及免疫功能的影响

王晓霞 吴功强⋆ 吴洵民 卢参参

·论著·

参麦注射液联合R-CHOP治疗对弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及免疫功能的影响

王晓霞 吴功强⋆ 吴洵民 卢参参

目的 观察参麦注射液联合R-CHOP对弥漫大B细胞淋巴瘤患者疗效及免疫功能的影响。方法 采用随机对照研究方法，将弥漫大B细胞淋巴瘤初治患者81例，分为观察组（n=42）和对照组（n=39）。观察组给予R-CHOP21方案化疗加参麦注射液治疗；对照组单用R-CHOP21方案化疗。比较两组患者化疗前后外周血淋巴细胞亚群的变化，并对两组疗效及不良反应进行评价。结果 观察组和对照组有效率分别为92.8%和87.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P=0.001）。观察组化疗后CD3+、CD4+、NK细胞水平显著高于化疗前和对照组化疗后水平（P＜0.05），CD4+/CD8+比值较化疗前及对照组化疗后明显上升（P＜0.05）。对照组化疗后CD3+、CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比值与化疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 虽然参麦注射液对弥漫大B细胞淋巴瘤患者疗效方面未体现优势。但该药能显著提高化疗期间的细胞免疫功能，而且降低化疗不良反应，从而提高患者生存质量。

弥漫性大B细胞淋巴瘤 参麦注射液 效率 不良反应率 免疫功能

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇淋巴瘤中最常见的一种类型，约占30%～40%，多见于中老年人。目前治疗方案主要以化疗为主，经典的化疗方案主要是R-CHOP21方案化疗。恶性肿瘤多伴有免疫功能低下，而化疗则进一步对患者的免疫功能产生不良的影响，而且化疗本身的药物毒性，进一步影响患者的生活质量。参麦注射液作为中药复合制剂，具有改善免疫，促进骨髓恢复﹑减少化疗不良反应等疗效。因此，本研究目的旨在探讨参麦注射液联合R-CHOP21化疗对弥漫大B细胞淋巴瘤患者疗效﹑免疫功能和化疗耐受性的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 所有患者均为2012年1月至2016年 5月经病理证实符合CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，且均为初诊患者。采用恶性淋巴瘤分期，随机分为观察组（n=42）和对照组（n=39）。观察组中男24例，女18例；年龄30～75岁，中位年龄43岁；I期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例，Ⅳ期6例；生发中心13例，非生发中心28例；病程（从发病至随访时间）3个月～4年，每例患者均完成下述4个周期的化疗方案，但在随访中有15例患者复发，而改用其他方案，其中选择自体干细胞移植5例，有5例患者因并发症﹑经济等原因死亡，有2例患者失访。对照组中男20例，女19例；年龄28～79岁，中位年龄41岁；I期6例，Ⅱ期12例，Ⅲ期16例，IV期5例；生发中心12例，非生发中心27例；病程5个月～4年，每例患者均完成下述4个周期的化疗方案，但在随访中有17例患者复发，有2例患者因化疗毒副反应不能耐受，而改用其他方案，其中选择自体干细胞移植6例，有7例患者因并发症﹑经济等原因死亡，有3例患者失访。两组患者一般资料经统计学分析比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 观察组42例采用R-CHOP21方案，利妥昔单抗［上海罗氏，100mg/（500mg·支）］375mg/m2，静脉滴注，第0天；环磷酰胺（江苏盛迪，200mg/支）750mg/m2，静脉推注，第1天；吡柔比星（深圳万乐，10mg/支）50mg/m2，静脉推注，第1天；长春地辛（杭州民生，1mg/支）3mg/m2（最大剂量4mg），静脉推注，第1天；醋酸泼尼松（浙江仙琚，5mg/片）100mg/ d，口服，第1～5天；参麦注射液（杭州正大青春宝，20ml/支）60ml加入5%葡萄糖注射液250ml中，如患者伴有糖尿病则加用4μ胰岛素，静脉滴注，1次/d，连用7d，第21天评价疗效，4个疗程后评估疗效。对照组化疗方案同观察组，不加用参麦注射液。

1.3 检测方法 使用美国贝克曼库尔特公司生产的全自动流式细胞分析仪测定患者外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞，具体操作流程详见Beckman检测试剂盒。

1.4 观察指标 化疗前后，检测血常规﹑肝肾功能，腹部及全身浅表淋巴结B超﹑胸部CT﹑心电图﹑心脏彩超﹑骨髓穿刺等检查，部分行EPT/CT检查。每例患者用药前均进行免疫功能检测，包括自然杀伤细胞（NK细胞 CD16+/CD56+）﹑T淋巴细胞亚群（CD3+﹑CD4+﹑CD8+及CD4+/CD8+）。治疗第4周期后两组患者均复查上述免疫功能检测的相关指标。同期记录每例患者是否有药物毒副反应。

1.5 评价标准 按WHO2007年修订后含有PET-CT的淋巴瘤疗效评定标准。标准分为完全缓解（CR）：所有疾病的证据消失；部分缓解（PR）：测量的病变消退并且无新发病灶；稳定（SD）：未能达到CR/PR或PD；进展（PD）：任何新发病灶或病灶最低水平增长≥50%。总有效为CR+PR。按照 WHO标准抗癌药物毒副反应的分度标准对不良反应进行评价。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。两组疗效比较采用χ2检验，计量资料均以表示，多组间的比较采用单因素方差分析，方差齐者，组间两两比较采用 LSD检验，方差不齐者则采用Tamhane's T2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 见表1。

表1 两组疗效比较［n（%）］

2.2 不良反应 化疗后主要不良反应为骨髓抑制，化疗4个周期后观察组发生骨髓抑制8例（19.0%），其中IV°骨髓抑制1例，III°3例，I°～II°4例；对照组发生骨髓抑制共13例（33.3%），其中IV°骨髓抑制2例，III°5例，I～II°6例，两组骨髓抑制发生率无明显差异（P=0.143）；观察组发生心脏毒性3例（7.1%），对照组为10例（25.6%），观察组明显低于对照组，差异显著（P=0.023）。观察组3例患者出现化疗后胸闷﹑心悸，其中1例心电图可见频发房性早搏，2例心电图无明显改变，给予吸氧等处理后均缓解。对照组9例患者出现胸闷﹑心悸，经治疗后改善，2例患者出现胸闷﹑气促，不能平卧，考虑诱发急性左心衰，经1～2周治疗心衰控制，但考虑严重的心脏毒性，改用其他化疗方案；8例出现心电图异常改变，表现期前收缩3例，S-T改变4例，1例出现阵发性室上速。观察组肝肾毒性2例（4.8%），主要表现为生化指标中ALT及/或AST轻度升高2例，经口服护肝片后恢复正常，对照组肝肾毒性3例（7.7%），ALT及/或AST轻度升高2例，经口服护肝片后恢复正常，肌酐轻度升高1例，停药1周后复查，肌酐恢复正常。其他反应如恶心呕吐，咳嗽咳痰，肺部CT出现影像学改变，下肢麻木疼痛等，经积极治疗后均能改善或恢复正常，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组无不良反应率明显高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P=0.001）。见表2。

表2 两组不良反应比较［n（%）］

2.3 两组治疗前后细胞免疫功能的变化 见表3。

表3 两组治疗前后细胞免疫功能的变化

表3 两组治疗前后细胞免疫功能的变化

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+CD16CD56观察组（n=42）治疗前55.34±2.2929.38±1.6025.46±1.271.16±0.0918.57±2.34治疗后54.96±2.5029.84±1.7824.58±2.041.22±0.1419.57±2.42治疗前55.26±2.1929.40±1.5125.54±1.321.15±0.0918.67±2.39治疗后58.68±3.84*#30.70±1.89*23.02±3.03*#1.35±0.18*#21.34±2.95*#对照组（n=39）

3 讨论

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的亚型，占成人NHL患者的30%～40%，临床表现﹑细胞形态和预后具有较大异质性。在我国，DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%［1］。50%～60%的DLBCL患者应用R-CHOP［利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素（或吡柔比星）+长春新碱（或长春地辛）+泼尼松］方案一线治疗后多数可获得CR，但有30%～40%的患者复发，还有10%的患者由于初始及继发耐药而难以治愈［2］。虽然目前化疗药物不断更新，但化疗药物对机体的不良反应仍较严重，如美罗华对免疫功能的抑制，导致患者极易感染，甚至合并肺间质纤维化的发生［3］；蒽环类抗生素在淋巴瘤治疗中广泛使用，该类药具有累积毒性，尤其心脏毒性较大，长期静脉注射此药有发生严重心律失常﹑心力衰竭的可能，部分老年患者可能对该类药物不能耐受［4］；R-CHOP方案治疗对机体免疫功能尤其是体液免疫影响较大，B细胞免疫功能恢复缓慢，因此部分患者常不能耐受反复多次的化疗，乏力﹑易感染多出现在经历3～4个周期化疗的患者。因此，如何在保证治疗效果的基础上减少药物毒副反应，并且改善生活质量，提高免疫已成为目前治疗DLBCL的重要目标。

近年来，中西医联合抗肿瘤治疗模式逐渐被国内外学者接受，成为临床治疗的一种新的方向。参麦注射液是由“红参﹑麦冬”组成的新型中药制剂，有效成分为人参皂苷﹑人参多糖﹑麦冬皂苷﹑麦冬多糖及麦冬黄酮等，具有补益气血，温补脾肾作用。有文献报道［5］在治疗中晚期恶性肿瘤中能明显减弱化疗所致的恶心呕吐﹑骨髓抑制等不良反应，并能缩短肿瘤消退时间。陈昕等［6］研究发现，参麦注射液对阿霉素引起心肌细胞损伤有保护作用。王海燕［7］对参麦注射液对乳腺癌患者术后辅助化疗减毒增效作用临床研究发现，与对照组和健康组比较，参麦组可有效调节化疗后乳腺癌患者外周淋巴细胞群落，并可改善化疗后乳腺癌患者生活质量，差异具有统计学意义（P＜0.05）。本研究也发现，参麦注射液联合R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，患者的不良反应明显下降，耐受性明显提高，在经历4个周期化疗后患者的生活质量优于单一化疗组，化疗所致的并发症明显下降，大部分患者能耐受规律化疗，尤其在减少心脏毒性方面效果明显，这可能与参麦注射液可兴奋肾上腺皮质系统及网状内皮系统，可改善心﹑肝﹑脑等重要脏器的供血，增强心肌收缩，改善冠脉流量，增强机体耐受缺氧能力，减少心肌耗氧有关。

机体抗肿瘤免疫效应中以细胞免疫为主，细胞免疫应答主要是T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答。薛瑞等［8］的研究显示，参麦注射液可以改善荷瘤小鼠脾淋巴细胞增殖和迟发型超敏反应能力，迟发型超敏反应程度，属细胞特异性免疫能力，提示参麦注射液对荷瘤小鼠的系统免疫状态有改善和调节作用。王蓉［9］研究了参麦注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌后，联合观察组CD4+水平及CD4+/CD8+明显升高，与单纯化疗组比较有显著性差异（P＜0.01）。蒙以良等［10］的研究中肺癌观察组应用参麦注射液治疗后，机体的CD3+﹑CD4+﹑CD4+/CD8+比值和CD16+CD56+显著上升，CD8+显著下降，与对照组治疗后比较差异均有统计学意义（P＜0.05），说明加用参麦注射液可使机体的免疫功能得到明显改善。本研究显示，在非霍奇金淋巴瘤参麦联合观察组，CD3+﹑CD4+﹑CD4+/CD8+比值和CD16+CD56+显著上升，CD8+显著下降，与对照组治疗后比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明参麦注射液可以提高淋巴瘤患者化疗后的细胞免疫功能。

综上所述，参麦注射液能提高弥漫大B细胞淋巴瘤患者的细胞免疫功能，同时能明显降低化疗毒副反应，提高患者的生存质量，保证患者能耐受按时规律化疗。关于美罗华引起的B细胞数量的影响，此次研究未涉及，将会在未来作为下一步的研究方向。

［1］ Chinese Society of Hematology CMA, Chinese Society of Lymphoma CA-cA． Chinese guidelines for diagnosis and treatment of diffuse large B cell lymphoma(2013)． Zhonghua xue ye xue za zhi, 2013,34(9):816-819．

［2］ Raut LS, Chakrabarti PP． Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma．South Asian journal of cancer, 2014, 3(1): 66-70．

［3］ 杨继翔,赵瑜,杨华,等．美罗华联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤对免疫球蛋白的影响．实用医学杂志,2009,25(16):2742-1743．

［4］ 朱利峰．参麦联合RCHOP方案治疗CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察．临床医药实践,2014,23(12):909-911．

［5］ 吴旻骅,吴伟主．参麦注射液联合化疗方案对乳腺癌术后患者生活疗效观察及免疫功能的影响．浙江创伤外科,2015, 20(3):506-507．

［6］ 陈昕．参麦注射液对阿霉素所致心肌细胞损伤的保护作用．中国实验诊断学,2013,17(2):211-212．

［7］ 王海燕．参麦注射液对乳腺癌患者术后辅助化疗减毒增效作用的临床研究．临床合理用药杂志,2015,8(11):58-59．

［8］ 薛瑞,章激,张玉洁,等．参麦注射液对荷 H22小鼠免疫功能的影响．安徽医药,2014,18(5):819-822．

［9］ 王蓉．参麦注射液联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者T细胞亚群及细胞因子的影响．南京中医药大学学报,2016,32(2):125-128．

［10］ 蒙以良,李晓华,黄广优,等．参麦注射液对局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗患者免疫功能的影响．中国基层医药,2012,19(23):3531-2352．

Objective To investigate the effect of effi cacy and immune function of Shen Mai injection combined with R-CHOP chemotherapy in treatment of diffuse large B cell lymphoma. Methods Eighty-one patients of diffuse large B cell lymphoma were randomly divided into treatment group（n=42）and control group（n=39）. The treatment group was treated with R-CHOP21 chemotherapy plus Shen Mai injection，and the control group was treated with R-CHOP21 regimen alone. The changes of peripheral blood lymphocyte subsets were compared between the two groups before and after chemotherapy，and the effi cacy and adverse reactions of the two groups were evaluated. Results The effi ciency rate of treatment group and control group were 92.8% and 87.2%，respectively，with no signifi cant difference（P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was signifi cantly lower than that in the control group，the difference was statistically signifi cant（P=0.001）. The levels of CD3+，CD4+and NK cells in the treatment group were signifi cantly higher than those before chemotherapy and after chemotherapy of the control group（P＜0.05），the ratio of CD4+/ CD8+was signifi cantly higher than that before chemotherapy and after chemotherapy of the control group（P＜0.05）. There was no signifi cant difference in the control group on CD3+，CD4+，NK cell levels and CD4+/CD8+ratio before and after chemotherapy（P＞0.05）. Conclusion Although the therapeutic effect of Shen Mai on diffuse large B cell lymphoma patients don't refl ect the advantages. But the drug can signifi cantly improve the cellular immune function during chemotherapy，and reduce adverse drug reaction，thus improving the quality of life of patients.

Diffuse large B-cell lymphoma Shen Mai injection Effi ciency rate Adverse reaction rate Immune function

浙江省金华市市级重点科研项目（2016-3-014）；浙江省医学会临床科研基金项目（2011ZYC-A71）

322100 温州医科大学附属东阳医院血液科

*通信作者