基于人工神经网络的卵巢早衰预测模型研究

吴 妍，姚 蕾，盛文丽，刘明娟

·方法学研究·

基于人工神经网络的卵巢早衰预测模型研究

吴 妍*，姚 蕾，盛文丽，刘明娟

目的建立基于人工神经网络(ANN)的卵巢早衰(POF)预测模型——多层向前神经网络模型，以期提高POF临床诊断总符合率。方法2011年1—3月选取武汉市白玉山街所管辖的6个社区内符合纳入标准的妇女341例为研究对象。2011年5月—2016年6月，每隔4个月对研究对象进行1次来院随访，随访至其40岁。随访过程中2例研究对象行子宫切除术，2例服用性激素治疗，失访21例，均予以剔除，最终共纳入316例研究对象。采用无偏随机化分配法将316例研究对象分为训练样本(177例)、检验样本(44例)和坚持样本(95例)。设置输入参数为A型行为、腮腺炎病史、妇科手术史、使用促排卵药物史、婚育史、卵泡刺激素(FSH)、FSH/黄体生成素(LH)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)、窦状卵泡数(AFC)、收缩期峰流速(PSV)、阻力指数(RI)；输出参数为“是否发生POF”。通过训练样本进行模型构建，检验样本对模型进行校正，坚持样本对模型进行稳定性检测。结果ANN经过剔除“冗余”后，自动构建出输入单元(12个)、单隐层(6个节点)和激活函数(hyperbolic tangent)、输出单元(2个)和激活函数(softmax)的模型。训练样本的交叉熵误差值为53.236，在预测误差未减少时终止测试，训练时间为0.42 s。影响权重在前5位的输入参数分别为AMH(26.3%)、INHB(24.1%)、AFC(21.7%)、A型行为(7.2%)、妇科手术史(6.5%)。多层向前神经网络模型预测训练样本、检验样本、坚持样本发生POF的灵敏度分别为97.8%、91.7%和92.0%，特异度分别为92.4%、84.4%和80.0%，总符合率分别为93.8%、86.4%和83.2%。在训练样本和检验样本的基础上，得到多层向前神经网络模型预测POF的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.972。结论基于ANN构建的POF预测模型——多层向前神经网络模型具有较高临床诊断总符合率，不仅为临床高效诊断及优化检查提供理论基础和方法支持，而且为实现早防早治提供机会，值得临床推广。

原发性卵巢功能不全；卵巢功能早衰；神经网络(计算机)；预测

吴妍,姚蕾,盛文丽,等.基于人工神经网络的卵巢早衰预测模型研究[J].中国全科医学，2017，20(27)：3410-3415.[www.chinagp.net]

WU Y,YAO L,SHENG W L,et al.Prediction model of premature ovarian failure based on artificial neural network[J].Chinese General Practice，2017，20(27)：3410-3415.

卵巢早衰(POF)是一种病因繁杂的内分泌疾病，主要表现为女性在40岁之前出现闭经、性欲减退和高促性腺激素[1]。由POF引起的生育力丧失、骨质疏松、生殖器萎缩、心血管疾病和代谢性疾病等远期并发症深深地困扰着患者。研究显示，POF患者病死率是普通人群的2倍[2]。现已提出了激素替代疗法、自身卵巢移植、赠卵试管婴儿技术、基因技术和心理支持等治疗方法，但多数仍处于研究阶段，整体疗效并不乐观[3]。因此早期准确预测女性发生POF的风险并及早规划生育和早防早治延缓疾病发展，具有重要的意义。鉴于此，已有学者提出运用经验公式或数理统计方法进行单因素或多因素POF预测[4]，本研究首次采用危险因素参数、生化参数与B超参数联合构建基于人工神经网络(ANN)的POF预测模型，以期提高POF临床诊断总符合率。此外，本研究亦有效揭示了POF与各项参数之间的内在规律，为寻找经济高效的预测方式提供理论基础和技术支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)35～<40岁；(2)近3个月内无激素、中药治疗史，或妊娠、流产、哺乳史；(3)有完整子宫和至少一侧卵巢，且经B超证实均无异常；(4)在白玉山街所管辖的6个社区内固定居住1年以上；(5)有明确自发的终末月经时间；(6)有良好的依从性，自愿参与本研究。排除标准：(1)有恶性肿瘤、肾衰竭等严重合并症；(2)有多囊卵巢综合征(PCOS)、糖尿病、甲状腺和乳腺等内分泌疾病。

1.2 临床资料 2011年1—3月选取武汉市白玉山街所管辖的6个社区内符合纳入标准的妇女341例为研究对象。研究对象均签署知情同意书，并在入选后的1个月内完善相关问卷调查(A型行为、腮腺炎病史、妇科手术史、使用促排卵药物史和婚育史)、月经第3天内分泌检查〔卵泡刺激素(FSH)、FSH/黄体生成素(LH)、抗苗勒管激素(AMH)和抑制素B(INHB)〕和超声检查〔窦状卵泡数(AFC)、收缩期峰流速(PSV)和阻力指数(RI)〕。

1.3 POF诊断标准[5]年龄<40岁的女性在月经第3天抽血测得FSH≥40 U/L，至少监测2次，2次间隔不得少于1个月。

1.4 随访 2011年5月—2016年6月，每隔4个月对研究对象进行1次来院随访，随访至其40岁。随访内容为鉴定患者是否发生POF，具体包括月经情况、女性激素、是否特殊用药和妇科手术等。剔除标准：(1)随访期间进行激素、中药治疗，或妊娠、流产和哺乳；(2)随访期间使用精神类药物。随访过程中2例研究对象行子宫切除术，2例服用性激素治疗，失访21例，均予以剔除，最终共纳入316例研究对象。

1.5 样本分配 应用SPSS 20.0统计软件包对316例研究对象进行无偏随机化分配。具体操作如下：软件包根据活动生成器初始化值自动得出分区变量公式〔分区变量=2×re.bernoulli(0.6)-1〕，并设置成Bernoulli变量概率参数0.6、赋值1/-1的分区值。“1”的分区值可分配69.9%样本(221例)；“-1”的分区值可分配30.1%样本(95例)。再按公式——分区变量=前次分区变量-re.bernoulli(0.3)，重置分区变量，将分区值“1”中19.9%样本(44例)取值“0”，设为检验样本；80.1%样本(177例)仍取值“1”，设为训练样本。原分区值“-1”的95例设为坚持样本。

1.6 构建多层向前神经网络模型 SPSS 20.0软件包神经网络模块中含有多层感知器(MLP)，本研究利用其构建多层向前神经网络模型，其具有单向传播、单隐层结构、上下层全连接和每层间无连接的特点。其中，隐层节点数首先根据经验确定，在多次试验后得出最佳值。当输入不同的输入参数时，多层向前神经网络模型可获得各异的预测结果(即是否发生POF)，由此可得出各个输入参数对预测结果的影响权重。

输入参数设为A型行为、腮腺炎病史、妇科手术史、使用促排卵药物史、婚育史、FSH、FSH/LH、AMH、INHB、AFC、PSV、RI。各输入参数按“连续变量”和“分类变量”进行分类后，归一化到[0，1]区间。输出参数设为是否发生POF，其中“发生POF”编码为1，“未发生POF”编码为0。将训练样本的输入参数输入网络，详见表1[6-10]。

网络设置为自动体系结构选择，隐层节点数1～50，训练类别为“批处理”，优化算法为“调整的共轭梯度”，初始Lambda值为0.000 000 5，初始Sigma值为0.000 05，间隔中心点为“0”，间隔偏移量为±0.5。网络运行后，可获得POF预测拟概率，按0.50的分界值计算出预测POF的灵敏度、特异度和总符合率，同时绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算ROC曲线下面积(AUC)。同法完成检验样本的输入并对模型进行校正，最后利用坚持样本进行模型稳定性检测。

表1 输入参数设置表

注：FSH=卵泡刺激素，LH=黄体生成素，AMH=抗苗勒管激素，INHB=抑制素B，AFC=窦状卵泡数，PSV=收缩期峰流速，RI=阻力指数

2 结果

2.1 一般情况 训练样本平均年龄(37.2±2.1)岁，发生POF 46例；检验样本平均年龄(36.9±1.9)岁，发生POF 12例；坚持样本平均年龄(37.6±2.3)岁，发生POF 25例。

2.2 构建多层向前神经网络模型 ANN经过剔除“冗余”后，自动构建出输入单元(12个)、单隐层(6个节点)和激活函数(hyperbolic tangent)、输出单元(2个)和激活函数(softmax)的模型(见图1)。

训练样本的交叉熵误差值为53.236，在预测误差未减少时终止测试，训练时间为0.42 s。影响权重在前5位的输入参数分别为AMH(26.3%)、INHB(24.1%)、AFC(21.7%)、A型行为(7.2%)、妇科手术史(6.5%)。多层向前神经网络模型预测训练样本、检验样本、坚持样本发生POF的灵敏度分别为97.8%、91.7%和92.0%，特异度分别为92.4%、84.4%和80.0%，总符合率分别为93.8%、86.4%和83.2%(见表2～4)。在训练样本和检验样本的基础上，得到多层向前神经网络模型预测POF的AUC为0.972(见图2)。

3 讨论

多年来，国内外学者提出的POF预测方法层出不穷：庞震苗等[4]从流行病学角度构建了以危险因素为参数的Logistic回归预测模型；丁婷[11]首先以年龄、内分泌和影像学指标为基础建立回归模型，然后寻找各指标间的最佳拟合曲线并筛选出最佳参数，最后通过将预测绝经年龄分布与实际绝经年龄分布进行比较，构建出以AMH和年龄为参数的预测模型；吴日然等[12]提出以抑制素(INH)和AMH为参数评价卵巢储备功能更加可靠；陈士岭等[13]给出了预测卵巢功能降低的AFC界定值。在众多横断面研究和前瞻性研究中，以内分泌和影像学指标作为参数居多，建模方法多为经验公式或数理统计[4]。本研究首次尝试将危险因素、内分泌和影像学指标作为联合参数，采用ANN建模，进一步探讨最佳预测参数组合和高总符合率的预测模型构建方法。

表2 多层向前神经网络模型预测训练样本发生POF的价值

Table2 The value of multilayer forward neural network model for predicting POF in training sample

多层向前神经网络模型随访结果发生POF 未发生POF合计发生POF45 10 55 未发生POF 1 121122合计46131177

表3 多层向前神经网络模型预测检验样本发生POF的价值

Table3 The value of multilayer forward neural network model for predicting POF in test sample

多层向前神经网络模型随访结果发生POF 未发生POF合计发生POF11 5 16未发生POF 1 2728合计123244

表4 多层向前神经网络模型预测坚持样本发生POF的价值

Table4 The value of multilayer forward neural network model for predicting POF in persistent sample

多层向前神经网络模型随访结果发生POF 未发生POF合计发生POF231437未发生POF 2 5658合计257095

本研究结果显示，按影响权重得出预测POF的重要影响因子分别是AMH、INHB、AFC、A型行为和妇科手术史。AMH和INHB均属于转化生长因子β超家族成员，前者水平与月经周期无关，由窦前卵泡和窦状卵泡的颗粒细胞分泌，与获卵数及卵巢反应性呈正相关[14-15]；后者水平从卵泡期开始升高，排卵期达到高峰，黄体期逐渐降低，由颗粒细胞分泌，反馈性抑制垂体FSH的分泌，直接反映卵巢的储备功能。窦状卵泡对FSH具有高度敏感性和反应性，且与INH和AMH具有高度相关性，故临床上常用AFC来反映卵巢的剩余卵泡池。A型行为的人情绪易波动，即使休息也难以松弛，并缺乏耐心、性情急躁、时间紧迫感较强和做事快。经常有抑郁或郁闷感、与家人相处不融洽及A型行为反应模式，会刺激下丘脑-垂体-卵巢轴，形成不良的负性条件反射，进一步引起下丘脑FSH、LH和雌激素(E2)分泌异常，内分泌紊乱，月经周期改变，最终发展为闭经。国内外许多研究表明，不同妇科术式及路径，术中切除范围、切除面积甚至止血方式的不同，均将对卵巢功能、患者的心理及术后生活质量产生不同影响[16-17]。近年来，由于腹腔镜技术具有不开腹、创伤小、恢复快、术后疼痛轻等优点，在卵巢手术中的应用逐渐增多。但腹腔镜手术中使用电外科器械，电热可能会损伤卵巢组织或影响卵巢血运，从而影响卵巢功能[18]。因此，妇科手术尤其是腹腔镜手术中要正确认识和利用电外科器械，严格掌握手术方式和手术适应证，选择合适的止血方式，从而减少对卵巢储备功能的影响，不仅达到表面的微创，也达到卵巢功能的微创[19]。

注：FSH=卵泡刺激素，LH=黄体生成素，AMH=抗苗勒氏管激素，INHB=抑制素B，AFC=窦状卵泡数，PSV=收缩期峰流速，RI=阻力指数，POF=卵巢早衰

图1 多层向前神经网络模型

Figure1 Multilayer forward neural network model

本研究所纳入的预测变量既有连续变量，如内分泌指标(FSH、FSH/LH、AMH、INHB)、影像学指标(AFC、PSV、RI)；又有分类变量，如危险因素(A型行为、腮腺炎病史、妇科手术史、使用促排卵药物史、婚育史)。很显然，常用的线性回归方法不适用，而Logistic回归在定性和定量的混合资料的预测方面有优势，ANN也在医学预测领域有较好的应用价值。鉴于此，本研究构建出多层向前神经网络模型，其预测训练样本、检验样本和坚持样本发生POF的灵敏度分别为97.8%、91.7%和92.0%，特异度分别为92.4%、84.4%和80.0%，总符合率分别为93.8%、86.4%和83.2%。证实了本模型具有较好的预测效果。

每例身体健康符合纳入条件的适龄妇女只需提供相应的临床信息，便可通过该模型预测其是否发生POF。如此，不仅可提前做好“计划生育”的安排，也可早诊早治减少绝经后远期并发症。本研究受限于研究的时限和规模，所以本模型适合的女性年龄段较窄，但可期待后期做大样本研究来弥补这个缺憾。

图2 多层向前神经网络模型预测POF的ROC曲线

Figure2 The ROC curve of multilayer forward neural network model for predicting POF

统计学无法运用二项、多项Logistic回归对疾病进行多因素分析，同时还需要各变量必须符合正态性和独立性特点。然而，ANN不仅很容易解决此类问题，而且可通过多台电脑输入节点实现并计算，计算方法成熟，使用方便，适用范围广泛。但值得注意的是，基于ANN建模依据样本数的多寡和自变量数的不同而不同，各参数影响权重受模型的变化产生差异，需要不断尝试和避免过度学习来建立最佳模型。本研究主要立足于POF预测的方法学探索，由于受随访时间和样本规模的限制，而且具有一定的区域性，所得多层向前神经网络模型虽然在本中心本地区具有较高的总符合率，但恐难以泛化。

综上所述，基于ANN构建的POF预测模型——多层向前神经网络模型具有较高临床诊断总符合率，不仅为POF临床高效诊断及优化检查提供理论基础和方法支持，而且为实现早防早治提供机会，值得临床推广。随着网络科技的发展，POF预测模型的研究可建立在多中心和大样本之上，而且多层向前神经网络模型具有自学习和自适应能力，多中心可通过网络协作，共享样本数据，重组输入参数，以提高预测模型泛化度和准确度。多层向前神经网络模型不仅可为POF高效诊断及优化检查提供基础理论和方法支持，也有利于早期发现POF倾向，为延缓甚至逆转POF提供机会，甚至有望成为人工智能专家，具有极广阔的应用前景。

作者贡献：吴妍进行文章的构思与设计、可行性分析、文献/资料收集与整理、撰写论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；姚蕾进行论文的修订；盛文丽负责检验结果与校对；刘明娟负责数据分析及统计。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

PredictionModelofPrematureOvarianFailureBasedonArtificialNeuralNetwork

WUYan*,YAOLei,SHENGWen-li,LIUMing-juan

DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondWorker′sHospitalofChinaResourcesandWISCO,Wuhan430085,China

*Correspondingauthor:WUYan,Associatechiefphysician;E-mail:jzg100@126.com

ObjectiveTo establish a multilayer forward neural network model based on artificial neural network(ANN) for predicting premature ovarian failure(POF),in order to increase the total coincidental rate of clinical diagnosis.MethodsThree hundred and forty-one women met the inclusion criteria were selected as the study subjects,who lived in six communities under the jurisdiction of Baiyushan Street in Wuhan City during January to March 2011.From May 2011 to June 2016,each case was conducted to hospital follow-up once every four months until the age of 40.During the follow-up,2 cases underwent hysterectomy,2 cases

sex hormone treatment,21 cases were lost,all these cases were excluded,and finally 316 cases were included in the study.Using unbiased randomized allocation method,316 subjects were divided into training sample(177 cases),test sample(44 cases) and persistent sample(95 cases).The input parameters were set as the type A behavior,mumps history,history of gynecological surgery,history of ovulation induction drugs use,marriage and birth history,follicle stimulating hormone(FSH),FSH/luteinizing hormone(LH) and anti mullerian hormone(AMH),inhibin B(INHB),the number of antral follicles(AFC),systolic peak velocity(PSV) and resistance index(RI);the output parameter was "whether POF occured".The model was constructed by training sample,and corrected by the test sample.The stability of the model was tested by persistent sample.ResultsAfter eliminating the "redundancy",ANN automatically constructed model of input unit(12),single hidden layer(six nodes) and activation function(hyperbolic tangent),output unit(2) and activation function(softmax).The cross entropy error value of the training sample was 53.236.Abort testing when the prediction error did not decrease,and the test time was 0.42 s.The input parameters affecting the weights in the top 5 were AMH(26.3%),INHB(24.1%),AFC(21.7%),type A behavior(7.2%),and history of gynecological surgery(6.5%).The sensitivity of multilayer forward neural network model predicting POF in the training sample,test sample and persistent sample was 97.8%,91.7% and 92.0%,respectively;the specificity was 92.4%,84.4% and 80.0%,respectively,and the total coincidental rate was 93.8%,86.4% and 83.2%,respectively.On the basis of training sample and test sample,the AUC of multilayer forward neural network model predicting POF was 0.972.ConclusionThe multilayer forward neural network model based on ANN for predicting POF has a high total coincidental rate of clinical diagnosis.It not only provides a theoretical basis and method support for the clinical efficient diagnosis and optimization examination,but also provides an opportunity to realize early prevention and early treatment,and is worthy of clinical promotion.

Primary ovarian insufficiency;Ovarian failure,premature;Neural networks(computer);Forecasting

武汉市临床医学科研项目(WX15D15)；第四批武汉中青年医学骨干人才资助项目

R 711.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y01

2017-02-10；

2017-05-03)

430085 湖北省武汉市，武汉钢铁(集团)公司第二职工医院妇产科

*通信作者：吴妍，副主任医师；E-mail：jzg100@126.com