老年人低密度脂蛋白胆固醇与死亡率相关的meta分析

刘建平，刘 燕， 吴玉怀， 刘建伟

(1.玉溪市人民医院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯郸市中医院 急诊科，河北 邯郸 056001)

·荟萃分析·

老年人低密度脂蛋白胆固醇与死亡率相关的meta分析

刘建平1，刘 燕1， 吴玉怀1， 刘建伟2

(1.玉溪市人民医院 科教科，云南 玉溪 653100；2.邯郸市中医院 急诊科，河北 邯郸 056001)

目的 系统评价老年人低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与死亡率之间的关系。方法 检索PubMed数据库、Cochrane临床试验数据库、中国知网CNKI、中国生物医学文献数据库CBM和万方数据库，检索时间从建库至2016年12月。筛选队列研究，且含有OR值及95%CI或可通过相关数据计算。结果 本次meta分析共纳入5篇文献，共包含50 361例，高LDL-C作为参照组含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低LDL-C作为参照组含2篇文章，RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01，不同浓度分析发现，老年人死亡风险随LDL-C浓度升高或降低呈反方向变化。结论 老年人LDL-C与死亡率之间存在负相关。

冠状动脉疾病;低密度脂蛋白胆固醇；因素，统计学;老年人；死亡率

多年以来，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)被认为与心血管疾病和动脉粥样硬化死亡风险相关，通过他汀类药物降低LDL-C成为减少相关死亡的主要手段[1-3]。随着研究的深入，老年人高LDL-C浓度不仅不会增加死亡风险，甚至有下降趋势[4-6]，因此与传统的LDL-C死亡风险假说形成悖论。本文旨在通过meta分析评价LDL-C与死亡风险之间的潜在关系，希望为降低LDL-C相关死亡提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索文献 计算机检索PubMed数据库、Cochrane临床试验数据库、中国知网CNKI、中国生物医学文献数据库CBM和万方数据库，检索时限为自建库至2016年12月。英文检索词包括：Low-density lipoprotein cholesterol， cholesterol， LDL-C， older people， elderly people， all-cause mortality/mortality/mortality risk/dead；中文检索词包括：低密度脂蛋白胆固醇，胆固醇，LDL-C，老年人，全因死亡/死亡率/死亡风险。通过使用布尔逻辑及其他检索符进行检索，其中检索策略由专业的医学图书情报人员制订，并且手工检索相关专业杂志，追溯纳入文献及相关综述的参考文献。检索的文献经过题名、摘要、全文阅读多次筛选，最终纳入。

1.2 文献标准 纳入标准：①研究评价了LDL-C与死亡率之间的关系；②研究对象为60岁以上；③文献中含有RR/HR，或含足够的数据可以计算这些指标；④根据老年人LDL-C进行分组，且样本量大于100例；⑤中文或英文文章。排除标准：①重复发表或阶段性报告；②综述和病例报告等；③非人研究，信息不全或出现错误的文献；④数据出现前后不符，或严重错误的文章。

1.3 文献质量评价 采用改良Jadad量表，从研究的随机化产生、分配隐藏、盲法、意向性分析评价文献质量，0～3分为低质量、>3～6分为中等、>6～9分为高质量。

1.4 数据提取 由2位研究者独立提取研究所需要的数据，包括作者、发表年份、性别、年龄、例数、RR及95%CI。将两位研究者提取的数据进行核对，遇到意见不一致时，由第三位研究者参与共同讨论是否将其纳入，最后将讨论无异议的文献纳入meta分析。参照组不一致时，进行亚组分析，并对于不同浓度的组别进行分组合并。

1.5 统计学方法 采用Stata13软件包进行数据分析，若研究间不存在异质性，采用固定效应模型；若研究间存在异质性，采用随机效应模型。异质性检验通过Q检验和I2统计量判断，当P<0.05或I2>50%认为异质性较大，使用DerSimonian and Laird随机效应模型合并效应量，反之使用固定效应模型。

2 结 果

2.1 文献筛选 系统检索含1 283篇文献，通过题名、摘要阅读进行初筛得到34篇高度相关文章。然后进行全文阅读发现：4篇数据来自雷同研究，6篇是综述，20篇无数据，追踪参考文献发现1篇文章符合要求，最终纳入文献5篇， 见图1。

2.2 纳入研究的质量评价和临床特征 纳入的5个研究共50 960例患者，所有患者均为60岁以上老年人，有1篇随访时间1～9年，其他均为3～4年，所有研究均为队列研究，3篇文章以高LDL-C为对照组，两篇以低LDL-C为对照组，新Jadad评分1个研究<4分，4个研究≥4分。其中2篇文献包含多个队列，Akerblom等[5]研究包含高加索，美国，西班牙，3个队列，Bathum等[7]研究包含60～70岁，>70岁，且将男性女性分别统计。见表1。

图1 纳入16篇临床随机对照试验文献的流程图

2.3 老年人血清 LDL-C与死亡风险的关系 血清高浓度LDL-C为对照组的异质性分析中Q=12.36，P=0.262，I2=19.1%，选用随机效应模型进行分析，meta分析结果显示：低浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=1.405，95%的CI值为1.206～1.635，P<0.01)，见图2；血清低浓度LDL-C为对照组的异质性分析中Q=45.97，P<0.01，I2=69.5%，选用固定效应模型进行分析，meta分析结果显示：低浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=0.552，95%的CI值为0.506～0.602，P<0.01)，见图2。两组分析结果一致，因此可认为老年人LDL-C与死亡率之间存在负相关。

图2 不同水平LDL-C为对照组森林图

表1 文献特征及质量评价

2.4 不同LDL-C浓度分析 纳入文章中均含有高、中、低不同浓度LDL-C，且有文章含有多个队列，因此对不同剂量进行meta分析。高浓度LDL-C为参照组：中浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=1.225，95%CI=1.047～1.433，P<0.01)，低浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=1.638，95%CI=1.342～2.000，P<0.01)，当浓度降低后，RR值随之增大；低浓度LDL-C为参照组：中浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=0.587，95%CI=0.530～0.650，P<0.01)，高浓度LDL-C会增加死亡风险(RR=0.482，95%CI=0.446～0.521，P<0.01)，当浓度升高时，RR值随之降低(表2)。可认为随着LDL-C浓度减少，死亡风险呈阶梯式下降。因此，在进行诊疗决策中应该全面评估风险后使用。

表2 不同参照组不同浓度LDL-C死亡风险比较

3 讨 论

血清胆固醇与死亡率之间的研究已有多年，欧洲心血管疾病预防指南认为LDL-C应低于3 mmol/L(115 mg/dL)，可降低心血管发生率和死亡风险[9]，但一些研究认为总胆固醇对于心血管死亡归因风险差异无统计学意义，且低浓度LDL-C可能提高非心血管疾病的死亡风险，如癌症，感染，肝脏疾病和创伤[10-14]，与早期LDL-C是老年人独立死亡危险因素假说形成悖论，因此老年人血清LDL-C与死亡风险之间的关系变得更加复杂。

我们通过meta分析扩大样本量，探讨了老年人LDL-C与死亡风险间的关系，结果显示：高浓度LDL-C作为参照组含3篇文章，RR=1.405，95%CI=1.206～1.635，P<0.01，低浓度LDL-C作为参照组含2篇文章RR=0.552，95%CI=0.506～0.602，P<0.01。不同参照组均提示LDL-C与老年人死亡风险呈负相关，这与传统观点存在较大争议，但与Razzolini和Ravnskov等[15-16]研究结果相似，然而Razzolini针对使用他汀类药物的患者进行的meta分析，Ravnskov主要系统综述。本次研究通过以高浓度LDL-C和低浓度LDL-C分别为参考进行分析，风险趋势相似。由于文章中资料有限，未能将其合并，因此减弱了一定的检验效能，然而不同浓度LDL-C作为参照组结果一致，均提示LDL-C与死亡风险呈负相关，且我们对不同浓度的LDL-C再次通过分组，发现高中低浓度LDL-C呈现阶梯式下降，所以有理由说老年患者LDL-C与死亡风险呈负相关。

LDL-C与死亡风险呈负相关，可通过以下几方面解释：①随着年龄的增长，老年人免疫力下降，因此增强免疫系统抵御病毒和细菌成为主要手段，动物实验及流行病学调查显示，高浓度LDL-C可能与提高免疫系统应答和组织修复，从而增加老年患者在发烧和败血症中的存活率[17-18]；②动物实验研究发现LDL-C可与微生物及其毒性产物结合、使其失活，降低细菌及病毒对机体损伤，低浓度LDL-C老年人致死性疾病的敏感性升高，老年患者的细菌及病毒感染导致疾病加速恶化得到遏制[19-20]；③已有大量流行病学调查发现低浓度LDL-C增加感染性疾病和消化系统疾病的死亡风险，LDL-C与总胆固醇相关，随着LDL-C升高，可提示营养状况改善，机体免疫升高，Jacobs等[21]进行的19个队列研究meta分析提示总胆固醇与呼吸道、消化道的大部分传染病相关死亡呈负相关；④有动物实验提示低胆固醇可增加啮齿动物癌症发生风险，这与癌症由病毒感染引起，LDL-C可使微生物失活相关，前瞻性的大型流行病学调查研究发现在随访的10～30年中，即使剔除前4年后，癌症和胆固醇存在负相关[22-23]；此外有研究提示低浓度LDL-C还会提高急性心肌梗死发生风险，因此进一步增加低浓度LDL-C与死亡的关系[24-25]。

一直以来大量研究认为服用他汀类药物降低老年人LDL-C可减少心血管死亡风险[26-28]，本次研究结果与早期研究相差较大，这可能是由于特殊的心血管归因死亡风险与LDL-C有一定的相关性。但本次主要研究病情稳定的老年人全因死亡风险与LDL-C的相关性，即使老年患者能从特定的心血管中获益，但对于慢性疾病、感染性疾病、肿瘤、代谢疾病中也无法获益，总体来看死亡风险增加。因此，对于老年患者应该综合考虑，在心血管疾病稳定的情况下，降低浓度LDL-C应该慎重。

本次研究的优势：①本文首次对老年人LDL-C与死亡风险进行荟萃分析，且对不同参照进行了亚组分析，结果一致；②具有荟萃分析固有的特点，增加了样本量，提高检验效能；③与以前的综述相比，除增加了新的文献，还通过统计进行了数据合并。但也存在meta分析固有的局限性：①本次纳入文献较少，样本量有限；②不同参照组进行亚组分析，减少样本量；③纳入的研究随访时间存在一定的差异，会导致一定的系统偏倚；④高浓度LDL-C不同研究不同，会造成一定的误差。因此，以后仍需要大样本、多中心、设计严谨的研究来验证两者间的关系。

总之，老年人LDL-C与死亡风险之间存在负相关，因此，针对通过降低浓度LDL-C浓度来预防心血管相关死亡率的策略应该慎重。

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Low-density lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly--a meta analysis

Liu Jianping1， Liu Yan1， Wu Yuhuai1， Liu Jianwei2
1.DepartmentofScienceandEducation，YuxiPeople’sHospital，Yuxi653000，China; 2.DepartmentofEmergency，TraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China

LiuJianwei，Email: 136916407@qq.com

Objective To systematically evaluate the association between low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and mortality.Methods The Pubmed， Cochrane Library， CNKI， CBM and Wangfang databases were searched from building databases to December 2016. The enrollment involved screening cohort studies withORvalues and 95%CIor the relevant data which can be calculated.Results Five studies with 50 361 participants were finally included. High LDL-C as reference: the pooledRRwas 1.405(95%CI=1.206-1.635，P<0.01). Low LDL-C as reference: the pooledRRwas 0.552 (95%CI=0.506-0.602，P<0.01). With the change of LDL-C， the risk of mortality became inverse. Conclusion High LDL-C is inversely associated with the all-cause mortality in the elderly.

coronary artery disease; low-density lipoprotein cholesterol; elderly; mortality

刘建伟，Email: 136916407@qq.com

R541

A

1004-583X(2017)09-0793-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.014

2017-03-21 编辑:武峪峰