原发性醛固酮增多症的心脑血管疾病风险

吴飞燕，孙 敏

(南京医科大学附属第一医院江苏省人民医院 内分泌科，江苏 南京 210029)

·综述·

原发性醛固酮增多症的心脑血管疾病风险

吴飞燕，孙 敏

(南京医科大学附属第一医院江苏省人民医院 内分泌科，江苏 南京 210029)

原发性醛固酮增多症(原醛症)是继发性高血压的常见原因之一。随着诊疗技术的提升，发现原醛症的患病率远比既往认识的高。继发于高醛固酮血症之后的水钠潴留及血管内皮功能的改变导致血压升高，动脉硬化及心脏、脑、肾脏靶器官损害，心脑血管疾病显著增加，其中包括心律失常、心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等。原醛症患者相较原发性高血压患者更易出现心脑血管疾病，其预后也不容乐观，故早期诊断并评估原醛症患者的心血管风险尤为重要。对于原醛症患者，降低血清醛固酮水平，纠正低血钾及醛固酮受体拮抗剂的应用都是有效的方法，有助于减少患者的心血管疾病风险及病死率。

醛固酮增多症；心血管疾病；危险性评估

原发性醛固酮增多症简称原醛症，是1954年由Conn首次发现并命名的，故又称Conn综合征。它是一种以高血压、伴或不伴低血钾、血浆醛固酮浓度增高和肾素水平分离为主要特征的临床综合征，是继发性高血压的常见病因之一。原醛症是由于肾上腺皮质球状带分泌过量的醛固酮而导致肾素-血管紧张素系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病。原醛症的常见病因是肾上腺醛固酮瘤和特发性醛固酮增多症，少见病因包括家族性醛固酮增多症等。

随着对原醛症认识的深入和近年来其筛查和诊断方法的优化，新近的流行病学的调查资料显示原醛症的实际患病率比既往所认为的仅占高血压人群的0.5%～2%要高得多[1]，有的调查甚至显示原醛症患者占高血压患者的比例可高达14.3%[2]。鉴于世界卫生组织报道的全球高血压患病率高达22%[3]，占高血压人群约14%的原醛症患病率自然也不容忽视。在中国，难治性高血压患者中原醛症的患病率为7.11%[4]，此结果与国外部分地区相比较低，可能与研究人群、种族、筛查方法不同有关。2005年Milliez等[1]的研究表明原醛症患者发生中风、非致命性心肌梗死及心房颤动的可能性分别为12.9%、4.0%、7.3%，明显高于原发性高血压患者的3.4%、0.6%、0.6%，而实际上原醛症患者发生此类心脑血管事件风险的概率可能要更高。本文主要就原醛症和心脑血管疾病的关系作一综述。

1 心血管疾病风险

原醛症心血管事件的发生率较高，包括心房颤动、心肌梗死、心力衰竭等一系列风险。高醛固酮血症可导致左心室肥大的发生及发展，从而增加了各类心血管疾病发生风险[5]。相同血压控制水平时，原醛症患者的心血管风险显著高于原发性高血压患者[1，6]。德国Conn's Registry发现原醛症患者的主要死亡原因是心血管疾病(占各种死亡原因的50%)，而原发性高血压患者的死亡病例中34%因心血管疾病而死亡，血压正常人群的死亡病例中38%因心血管疾病而死亡[6]。断层超声心动图研究提示原醛症患者的左心室增大及室壁厚度增加，因而其左心室质量明显高于其他的高血压疾病患者[5]。原醛症患者体内过量分泌的醛固酮会引起水钠潴留，长期的水钠潴留升高收缩压和舒张压，显著增加心脏负荷。此外，目前大量试验和临床证据表明，原醛症患者心肌组织损伤明显，一方面持续性高血压促进心肌肥大及心肌纤维化，另一方面较高的醛固酮水平增加了活性氧浓度，这对心血管的损害起了很大的作用。同时，高醛固酮水平引起的毒性作用可能与其他激素如血管紧张素Ⅱ、内皮素、缓激肽协同激活炎症细胞，刺激纤维母细胞的增殖及胶原的合成等[7]。持续的醛固酮水平升高引起的心血管损害独立于其对肾钠及血压的调控之外，分泌增多的醛固酮可额外增加心血管损害。伴有心力衰竭的原醛症患者体内升高的醛固酮和皮质醇水平即可单独预测其病死率[5]。因此，对原醛症患者的治疗不应该只关注降压及纠正低血钾，更应侧重于降低血清醛固酮水平从而减少心血管风险，降低病死率[8]。

1.1 原醛症与心律失常 原醛症相关的心律失常主要有心房扑动、心房颤动，严重者可有扭转性心律失常甚至心室颤动等[9]。原醛症患者心房扑动、心房颤动的患病率要明显高于一般的高血压患者[10]。原醛症患者的心律失常除了与高醛固酮血症引发的电解质紊乱，特别是低钾血症密切相关外，还与醛固酮及甲状旁腺素PTH水平异常升高有关[11]。

首先，低钾血症可导致心电图QT间期延长，而QT间期延长极易导致室性心律失常甚至猝死。其次，高钙血症可降低心室传导速度，延长有效不应期[11]，从而引起心动过缓、传导阻滞等。再者，醛固酮与PTH分泌相互影响[12]，PTH可直接作用于肾上腺球状带或在肾素-血管紧张素-醛固酮系统介导下间接促进醛固酮分泌，而原醛症患者则因钙丢失增多引起PTH分泌，在一定程度上加剧了醛固酮分泌及对心血管系统损害[13]。醛固酮刺激引起PTH升高的准确机制尚未知，主要还仅限于一些现有的观察性研究结果。醛固酮引起水钠潴留，血管外液容量增加，钠和钙中央重吸收减少，钠可通过远端重吸收，但钙没有相应的重吸收机制，产生低钙血症，从而引起继发性甲状旁腺机能亢进，分泌过多的PTH，PTH又可通过促进破骨细胞溶解、增加近端肾小管对钙的回吸收等机制形成高钙血症，从而引起心律失常[12]。原醛症患者心律失常发生率升高最重要的机制仍是醛固酮对心律失常的直接影响，心血管疾病相关的盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor， MR)的激动通常由醛固酮实现，这已在大量由心脏收缩功能低下的个体参与的随机试验中得到证实；而醛固酮引起的永久性心房颤动的特点为传导障碍、间质性心房纤维化、细胞肥大，而心房压力、心房不应性并未出现变化；因此，即使在正常的血流动力学下，醛固酮仍是心房颤动发病机制的重要因素[14]。盐皮质激素受体阻滞剂(螺内酯或依普利酮)的应用不仅使总病死率显著下降(分别为30%和15%)，而且可显著减少心脏性猝死(分别为29%和21%)[9]。这些均提示了盐皮质激素受体拮抗剂通过阻断醛固酮作用在治疗心房颤动中的重要地位。经治疗后患者心室重建可增加，但QT间期延长的患者预后不佳[15]。

以上的研究充分提示了早期诊断原醛症进而选择合适的治疗以尽快降低血醛固酮水平或拮抗醛固酮作用对延缓高血压患者心律失常发生发展，改善其预后的重要性。

1.2 原醛症与动脉粥样硬化 大量研究证据表明原醛症与亚临床动脉粥样硬化及动脉僵硬度存在密切关系[16]。与原发性高血压和正常人群分别对比，原醛症患者的颈总动脉内中膜厚度、大动脉脉搏传导速度均明显增加。此外，与正常人群相比，原醛症患者内皮功能更易受损，血管舒张功能减弱。原醛症患者长期的高醛固酮水平给心血管系统带来不利影响的机制不仅仅是水钠潴留及高血压，升高的醛固酮还可导致动脉血管壁的纤维化和增厚，并通过氧化应激及炎症反应增加对内皮功能的损伤。因此，原醛患者需预防动脉粥样硬化、血管僵硬、内皮损伤等潜在损伤及威胁，降低血清醛固酮水平至关重要；同时患者可通过对心血管风险标志的阶段性评估，建立更多心血管方面的预防措施[16]。

1.3 原醛症与心力衰竭 原醛症可引起收缩性及舒张性心力衰竭。Guder等[17]研究表明高水平醛固酮是预测慢性心力衰竭患者病死率的独立因子，对评估心力衰竭患者预后具有重要价值。醛固酮可引起水钠潴留，从而增加了心脏前负荷(又称容量负荷)；其次原醛症本身引起的高血压增加了心脏后负荷(又称压力负荷)；此外，增多的醛固酮通过降低血管抗氧化能力引起血管内皮功能障碍和损害血管反应性，增加氧化应激，限制一氧化氮的生物活性[18]，醛固酮增多也激活炎症反应；通过增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达和促进组织纤维化。这些都增加了原醛症患者的心力衰竭风险。研究证实了醛固酮受体拮抗剂在治疗心力衰竭中具有重要地位，证明其可改善心力衰竭患者症状和预后，并降低全因病死率[19]。尽管药物介入在舒张性心力衰竭中可获得一些满意的效果，但临床试验仍未找到其延缓心力衰竭的自然进程的有力证据[20]，因此及时明确原醛症的诊断并治疗，纠正高醛固酮血症状态是从根源上预防心力衰竭更重要的措施。

2 脑血管风险

原醛症患者易发生脑血管意外包括出血性脑卒中、缺血性脑卒中、动脉瘤、蛛网膜下腔出血等，其发病机制主要与过度的血清醛固酮水平导致的继发性高血压密切相关[19]。原醛症患者如伴有蛋白尿、冠状动脉疾病史、左心室肥厚病史，出现缺血性脑卒中的风险更大，因此，对原醛症患者加强蛋白尿的随访及随后的脑卒中的管理和预测十分重要[21]。日本东北大学的学者研究发现大约20%的原醛症患者曾经罹患无症状性脑梗死，尽管目前无症状性脑梗死的早期诊断仍比较困难，但因无症状性脑梗死将患者置于短暂脑缺血发作及卒中的高风险状态之中，故对它的评估对于预防进一步的大脑损害非常重要。一些早期研究也指出视网膜微血管畸形与脑血管疾病之间的相关性，因此一些评估视网膜脉管状况的检测手段如视网膜成像技术等可以考虑用来评估脑血管事件的可行性[22]。但值得注意的是，在脑出血急性期，由于交感神经兴奋及药物作用，患者的血浆醛固酮/肾素比值(aldosterone-renin ratio， ARR)通常会立即不适当地下降，此时ARR不能较好地诊断原醛症[23]。综上所述，原醛患者罹患脑卒中的风险相当可观，需引起早期临床关注，采取必要的健康管理，包括原醛症本身的诊治，早期心血管并发症的随访、评估及预防治疗，早期脑血管疾病征象的监测、追踪及预防，需医患双方共同给予重视。

3 结论

原醛症是继发性高血压的重要原因，其实际患病率远比既往所认识的水平高。而原醛症患者相较原发性高血压患者更易出现心脑血管疾病，因此在高血压人群中合理筛查原醛症患者，提高其早期诊断率对于积极预防心脑血管疾病具有重要意义和价值。这需要受到多个学科如心血管、内分泌和泌尿外科等专业的医生的密切关注。建议有以下情况的高血压人群接受原醛症筛查：①持续性血压>160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、难治性高血压；②高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症；③高血压合并肾上腺意外瘤；④早发性高血压家族史或早发(<40岁)脑血管意外家族史的高血压患者；⑤原醛症患者中存在高血压的一级亲属；⑥高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停[24]。原醛症患者的心脑血管事件的风险评估也需尽早实施，从而尽可能地降低其所导致的心脑血管风险；并早期予以个体化治疗(手术治疗或药物治疗)，以期降低原醛症的心脑血管并发症发生率，改善原醛症患者的预后。

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国家自然科学基金资助项目(81400813)

孙敏，Email：drsunm@163.com

R586.24

A

1004-583X(2017)09-0813-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.020

2017-06-01 编辑:张卫国