恶性腹膜间皮瘤研究进展

王桢李，邵 雪，张 倩，金珍婧

(吉林大学第二医院 消化内科，吉林 长春 130041)

·综述·

恶性腹膜间皮瘤研究进展

王桢李，邵 雪，张 倩，金珍婧

(吉林大学第二医院 消化内科，吉林 长春 130041)

恶性腹膜间皮瘤临床罕见，特点为发病隐匿，预后差。该病确诊主要依靠活检。综合治疗对腹膜间皮瘤患者提高生存率具有重要意义，近年来开展的免疫定位点靶向疗法对此病的治疗具有积极的临床前景。由于该病临床罕见，因此对该病的临床诊治经验不足。本文依据近年来相关文献，就其病因、临床表现、诊断及治疗进展等方面进行阐述，以提高临床医师对此病的认识。

间皮瘤；诊断；治疗

恶性腹膜间皮瘤(malignant peritoneal mesothelima，MPM)是一种起源于腹腔浆膜间皮和间皮下层细胞的恶性肿瘤，该肿瘤细胞呈嗜酸性、多形性，双向分化、胞质丰富，管状乳头状结构最常见。首先由Miller和Wynn于1908报导。占所有间皮瘤的12.5%～25%[1]，另外，起源于胸膜的间皮瘤约占80%[2]。根据间皮瘤的起源部位可分为胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、被膜间皮瘤等几种类型，实际上，凡是有间皮细胞覆盖的体腔都有可能发生间皮瘤。间皮瘤发展较迅速，约50%的腹膜间皮瘤会侵犯到胸膜，有约20%的胸膜间皮瘤会转移到腹膜[3]。腹膜间皮瘤起病隐匿，缺乏特异性，因此该病误诊率较高。现本文就其病因、临床表现、诊断及治疗进展等方面进行阐述。

1 病因

该病病因未明，国外大多数学者认为石棉接触是引起腹膜间皮瘤的主要原因，Haber曾做过较大范围统计发现约有80%的患者有石棉接触史[4]，尤以青石棉致病性最强，但国内少有报导。曾有研究证实石棉能诱导表皮生长因子受体的自身磷酸化反应，增强原癌基因c-iun(proto-oncogene c-iun)和c-fos(proto-oncogene c-fos)这两类原癌基因的表达，因上述原癌基因能够编码多种转录因子，而这些转录因子的活化可能是脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成启动的关键基因[5]。现认为是源自石棉本身的自由基，诱发了多种能够引起癌症起始与增殖的基因编码，引起DNA损伤;石棉介导的局部慢性炎症释放的自由基，通过效应细胞的生长因子引起细胞因子和细胞的超分泌;石棉纤维可作为化学来源的致癌物质的载体[6]，但尚未有直接证据证实石棉是直接作用于间皮细胞还是通过自由基与生长因子间接发挥作用，有待进一步考究。对于石棉暴露的潜伏期平均时间20～30年[7]，因此随着世界工业化发展，该疾病的发病率会逐渐上升。无石棉接触史的病例也时常报导，国外学者研究认为猿病毒40( simian virus 40，SV40)、遗传倾向、毛沸石、肿瘤抑制基因P53(tumor suppressor gene P53)、放射因素、复发性腹膜炎等因素也可能与间皮瘤的发展有关[8]，其中SV40已在动物模型中得到证实能作为石棉纤维的协同因子或独立诱发因素[9]。此外，有外国学者统计近30年病例发现，间皮瘤发生率会随着年龄的增长而增加[10]。

2 临床表现

本病临床少见，且多数发病隐匿，几乎无特异的临床表现，出现临床症状时多为晚期，国内彭德银曾研究统计大量病例后，总结临床症状依次有腹块(74%)、腹痛(51%)、体重减轻(42%)、腹胀(35%)，体征主要有腹块(84%)、消瘦(47%)及腹水(29%)[11]。最近也有国内学者研究国外相关病例，发现临床症状有腹痛(40%)、腹胀(40%)、发热(20%)、体重减轻(20%)、夜间盗汗(10%)、高凝状态(10%)，偶有肠梗阻、外科急症的报道，常见体征有腹水、腹块等不典型体征[12]，两者基本一致且均为临床常见表现，因此很容易误诊、漏诊。此外认为腹膜间皮瘤能沿腹膜表面扩散，形成板状物或相互融合形成灰白色或暗红色的瘤块覆盖在壁层腹膜及腹腔器官表面。腹膜间皮瘤不仅能全身转移，还可以种植转移、局部浸润、淋巴及血行转移，偶发生骨、脑转移，腹腔外转移率50%[11]。依据临床表现将MPM按临床表现分为3种类型[13]：经典型(有腹水、腹块，能引起腹胀、腹痛)；外科型(有肠梗阻、绞窄疝等外科急症)；内科型(类似炎症性肠病，伴有发热、腹泻、体重减轻)。目前临床按TNM分为4期：Ⅰ期，肿瘤仅局限于腹膜；Ⅱ期，肿瘤侵犯腹腔内淋巴结(包括脏器腹膜面、腹腔膈肌面等淋巴结)；Ⅲ期，肿瘤向腹腔以外淋巴结转移；Ⅳ期，远处血行转移。分型和分期的明确有助于治疗方案的选择。现有学者提出使用腹膜癌指数(peritoneal carcinomatosis index，PCI)、淋巴结受累和腹外转移作为腹膜癌新的分期系统(图1)[14]，腹膜癌指数即根据病灶大小(0～3分)和肿瘤分布(0～12分)组合成数值分数进行评估(0～39分)，按13个腹部区域以每个病灶尺寸(LS-0无可见肿瘤，LS-1肿瘤结节<0.5 cm，LS-2肿瘤结节在0.5～5 cm，LS-3肿瘤结节>5 cm)进行数值评估。己有多家机构依据这种新的分期系统评估出每个分期的存活率，其中I期、Ⅱ期和Ⅲ期的5年存活率分别为87%、53%和29%[14]。

表1 弥漫性恶性腹膜间皮瘤肿瘤淋巴结转移(TNM)分期系统

注：T1：PCI 1～10；T2：PCI 11～20；T3：PCI 21～30；T4：PCI 31～39； N0：无淋巴结转移；N1：有淋巴结转移； M0：无腹腔外转移病灶；M1腹腔外转移病灶

3 诊断

目前对腹膜间皮瘤的诊断仍是一个复杂的过程，确诊主要依靠病理活检，方式包括：腹水细胞学检查、腹腔镜及开腹手术活检。腹水细胞学检查简单易行，是理论确诊的方式之一，但其实际临床意义不大，除有大量肿瘤细胞脱落，否则一般都呈阴性。所以腹水细胞学检查一般作为腹膜间皮瘤初步诊断手段。

3.1 生化指标 化验结果一般呈阴性，除部分病例肿瘤标志物CA125会升高，其余均正常[15-16]，此外因恶性间皮瘤细胞能分泌透明质酸的特点，腹水中透明质酸升高对腹膜间皮瘤的诊断具有特征意义，尤以透明质酸大于0.8 g/L者具有诊断意义。因此，透明质酸和CA125有助于本病的诊断，其中CA125与肿瘤的危害程度呈正相关，可以作为诊断、评价疗效、预后的指标[17]。现有外国学者提出新的生物标志物：主要是REN和MM98细胞系的分泌蛋白质组，它们在间皮瘤早期诊断、预后、治疗的预测、疾病监测等方面具有潜在的可能。其仅通过血液或胸(腹)膜积液检查获得，因此具有广阔的临床前景[18]。其余的标志物如间皮素、间皮素相关蛋白、骨桥素等对MPM的诊断、判断预后和治疗效果具有积极意义，但尚未有大样本的深入研究。

3.2 影像学 超声、电子计算机X射线断层扫描技术(computed tomography，CT)等影像学检查对腹膜间皮瘤的诊断具有重要价值，因超声简便、经济和可重复的特点，在临床上广泛使用，尤其适用于反复检查才能确诊的病例。超声不仅能发现腹水、腹块，有时甚至能提示肿瘤的组织来源。Ros等[19]提出：超声提示腹水同时伴有腹膜壁层、脏层和肠管壁广泛性增厚是本病的特征性表现，可提示本病。由于结核性腹膜炎、腹膜原发性肿瘤和腹膜转移性肿瘤等疾病的超声表现与本病类似，因此很容易混淆，需多次反复检查，必要时可在超声引导下行腹腔穿刺活检。此方式是确诊本病的重要手段之一，不仅有简单易行、安全、可重复等优点，还是不能耐受手术、腹腔镜检查患者的首选方式。

CT不仅能提供是否有腹水，肿瘤的位置、大小、分布及与周围组织的关系，腹膜及肠系膜是否增厚，结节的形状和大小，肠系膜或大网膜浸润及淋巴结是否肿大等信息，还能了解病情的进展和治疗的疗效[20]。腹膜间皮瘤典型CT表现为：边界模糊不清及弥漫性增厚的腹膜和多发结节，伴腹水，有时还能发现增厚的肠系膜及广泛粘连形成类似饼状的大网膜。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表现类似，然而此类表现多为肿瘤中晚期表现，对本病的早期诊断意义不大。虽然核素18氟标记的2-(氟-18)-2-脱氧葡萄糖(FDG)的正电子发射体层成像(18F-FDG-PET-CT)不是常规检查手段，但它是对良、恶性病变的分化、分期、监测和治疗预测的重要手段。高脱氧葡萄糖(FDG)摄取通常提示预后较差[21]，因此对本病的早期发现具有重要价值。作为一种微创手段，腹腔镜取活检是目前确诊本病的方式之一，此方式不仅可以直接了解病变情况及取活检，还能行粘连松解及肿块切除等治疗，除此之外，还具有简便、创伤性小、安全、准确率高等特点，在临床实践中得到大力推广。

3.3 其他 开腹手术作为创伤性最大的方式，适用于高度怀疑本病且病变范围较大者，且无手术禁忌时，可行此方式。在取活检的同时还能尽早切除肿瘤。此外，胃肠镜检查对本病诊断价值较低。由于腹膜间皮瘤的瘤细胞具有多向分化的特性，病理形态呈多种形式，增加了病理诊断的难度，结合免疫组织化学能提高病理诊断的准确性。常见的免疫组织化学标记物有：血栓调节蛋白、钙网膜蛋白、波形蛋白、角蛋白5/6、上皮细胞膜抗原、癌胚抗原、上皮细胞表面糖蛋白31(MOC-31)、上皮特异性抗原(BER-EP4)、抗肿瘤相关糖蛋白72(TAG-72)、神经细胞黏附因子15(CD15)、胎盘碱性磷酸酶、CA19-9、CA125、人骨髓内皮细胞标志物1(HBME-1)、44-3A6和S-100蛋白，其中角蛋白5/6，钙网膜蛋白和血栓调节蛋白是间皮瘤最常用的阳性标志，通常2个以上免疫组织化学标记物才能建立MPM的诊断[22]。

4 治疗

由于该病罕见且对本病缺乏有效的治疗手段，至今尚未形成最佳和有效的治疗共识，现在临床一般根据TNM分期选择个体化治疗方法。一般有手术、放疗、化疗及几种治疗手段联合等方式，现多采用综合治疗。

4.1 手术 常用手术治疗方式包括腹腔减瘤术和腹膜剥脱术，腹腔减瘤术按照肿瘤分布的位置，尽可能去除可见的肿瘤，最多需要多达六种腹膜剥离手术，包括：右上腹部象限腹膜剥离术、巨大子宫切除术、左上腹部腹膜剥离术、小网膜切除术-胆囊切除术与剥离网膜囊肿、盆腔腹膜切除术与袖状切除乙状结肠切除术，以达到所有腹内表面肿瘤得到切除或剥离。Ⅰ期和Ⅱ期的患者应优先考虑此手术。但因病变可累及整个腹腔，手术常难以达到根治，还容易导致严重并发症和病死率，且腹腔减瘤术的彻底性是影响治疗后生存率的唯一最主要的因素，可以通过腹腔镜检查来选择合适的手术患者[23]。腹膜剥脱术适用于缓解病变范围广，无法行手术患者的临床症状，然而单纯手术对于本病的治愈率偏低，且易产生严重并发症和病死率。

4.2 化疗 MPM对化疗具有中度敏感性，按照目前的新观点，化疗药物的组合、给药途径、是否达到腹膜表面以及适宜的温度均可影响化疗疗效。许多化疗的热增强试剂在温度40.5～43 ℃之间能实现最大化。此外术前诱导化疗、术中及术后辅助化疗均可明显减少肿瘤复发，从而提高生存率。化疗方式可分为全身化疗和局部化疗两种。常用化疗药物有培美曲塞、顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素等。目前国际公认疗效较好的方式是培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)的化疗方案[24]。因培美曲塞能通过多个作用靶点破坏细胞正常的代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤，因此即使肿瘤复发再使用此方案仍然有效。单独静脉化疗不仅完全缓解率低、并发症多，且很容易复发，故目前多主张联合用药，尤其是手术与化疗的联合。因腹膜间皮瘤易腹腔内广泛转移的特点，原则上在无手术禁忌证的情况下应尽早行腹腔减瘤术治疗，并在术中行腹腔内温热灌注化疗，依化疗药物的不同，持续时间为30、60或90分钟。常用化疗药物为顺铂，腹腔内温热灌注化疗不仅提高局部药物浓度，还可减少腹水产生、肿瘤负荷及较全身化疗不良反应少等优点，还对于复发者再次治疗仍然有效[25]。腹腔内温热灌注化疗目前认为通过以下几方面发挥作用：①局部高温能使供应肿瘤的微血管阻塞从而导致肿瘤组织缺血坏死，②腹腔内温热灌注化疗会直接干扰肿瘤细胞能量代谢及胞内平衡，并激活溶酶体破坏细胞质和细胞核，从而直接杀死肿瘤细胞，③腹腔内温热灌注化疗干扰肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成[26]，因此应用减瘤术联合腹腔内温热灌注是目前主流治疗方式，此法应得到重视。除此之外，使用此法还能改善生存率。有国外学者曾统计使用该疗法的患者1、3、5 年的总生存率分别为43%～88%、43%～70%、33%～68%。而未行治疗的患者中位数生存期不足6个月[27]。最近曾艳等[28]统计少数病例发现，应用该疗法的患者中位生存期(27个月)明显长于手术加化疗组(20个月)及单纯手术组(14个月)。然而对于身体状况较差不能耐受手术和腹腔外转移的患者不适用此法，一般采用全身化疗，主要是以顺铂联合其它细胞毒药物的化疗方案，如长春瑞滨和健择等细胞毒药物。

4.3 放疗 放疗方式含腹腔内注射放射性同位素P进行内照射和外照射，由于MPM对放疗欠敏感且并发症多等原因，临床上已少应用，主要用于手术切除不彻底或不能耐受手术者。此外，反轴旋转技术、光子和电子束的联合照射在提高疗效并减少并发症有一定益处。

4.4 免疫疗法 免疫系统与MPM的发生、发展有关，为免疫治疗提供了可能。最近有国外学者提出免疫定位点靶向疗法对治疗间皮瘤的可能，尤其是对程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate dantigen-4，CTLA-4)靶点治疗已在其他肿瘤被证实具有积极的临床效果[29]。另外，白细胞介素2(interleukin-2，IL-2)和干扰素(interfer-on，IFN)具有增强免疫细胞的功能，在不损伤正常细胞下能抑制肿瘤细胞，可成为MPM新的治疗选择。此外，使用间皮素重组抗体治疗MPM，也显示了部分良好效果，但未有大样本研究数据的支持，有待进一步研究证实。最近Cesare通过动物试验发现含未甲基化CpG基序的寡脱氧核苷酸(CpG Oligodeoxynucleotides，CpG ODN)具有显著的抗肿瘤活性。CpG寡脱氧核苷酸能通过激活免疫系统激活剂TLR配体进而促进自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等释放，这类细胞因子具有杀伤肿瘤细胞的功能，提示了基于CpG寡脱氧核苷酸的新型免疫治疗方法[30]。

4.5 分子靶向疗法 分子靶向治疗药物如Tremelimumab(一款CTLA4抑制剂)已展示对治疗晚期恶性间皮瘤良好的临床前景，Tremelimumab作为CTLA4的单克隆靶向抗体，具有强大的抑制T细胞活性的功能，能通过活化CTLA4从而消灭肿瘤细胞[31]；最近有多项研究发现乳腺癌相关蛋白1(breast cancer-associated protein-1，BAP1)基因在恶性腹膜间皮瘤患者体内容易突变，并研究证实BAP1在腹膜间皮瘤遗传易感性及发生发展有重要作用，展现了通过BAP1对本病治疗和预防的前景[32-35]； Sean通过少量数据发现细胞因子白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、人巨噬细胞炎症蛋白β(MIP-β)在MPM患者高表达，也提示了潜在治疗的可能[36]。Morgan等[37]通过动物试验也表明了利用同源异型盒基因(homeobox genes，HOX基因)作为靶向治疗的可能，微小核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)被视为具有治疗MPM的新靶点治疗价值，其中作为miRNA最容易突变的基因片段miRNA-34a的脂质配制的模拟物已在临床得到证实[38]。此外，其他分子靶向治疗药物如贝伐单抗、沙利度胺、索拉非尼、伏立诺他和血管内皮生长因子等的实验方法已有报道，但对间皮瘤治疗的效果未知[39]，且现在新的研究领域是分子靶向治疗药物与化学疗法的联合，如培美曲塞和分子靶向治疗药物的联合，该类联合方案的临床研究已经进行，且部分研究已经显示出初步预期疗效。如贝伐单抗与培美曲塞及顺铂的联合治疗胸膜间皮瘤患者可显著延长生存期，生存期可达到18.8个月，而仅用培美曲塞及顺铂的联合治疗生存期为16.1个月，尽管此种方式联合会导致心血管疾病发生率升高[40]，另槲皮素作为能抑制细胞增殖生长的植物源性黄酮类化合物，与顺铂联合可以通过抑制细胞增殖生长及调节C-Jun基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)，丝裂原活化蛋白激酶p38(p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK)通路来治疗MPM的潜在可能[41]；还有国外学者根据新的信号通路如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K 激酶) 理论正在进一步研究[42]。

4.6 基因治疗 基因治疗也在努力研究探索中，如以疫苗病毒为媒介的疫苗以及单纯疱疹病毒补体等。另有报道指出Bak基因(一种凋亡相关基因，Bcl-1基因家族中的一种)的过表达能促进间皮瘤细胞的凋亡从而降低其生存力，从而认为B细胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)基因家族转移可以成为一种新的基因治疗方式，但未有进一步报导，还有报道指出SV40 作为可能是MPM 的病因之一，是否可以使用SV40作为疫苗来治疗MPM，有待进一步考证。

5 预后因素

MPM总体预后极差，确诊后平均中位存活期为1年，对于本病的预后影响因素，目前比较认可的有女性优于男性、年龄<60岁、病理类型和减瘤手术的彻底性及腹腔内温热灌注等[43]，最近发现血小板数量增多提示本病预后较差[44]。

总之，因腹膜间皮瘤临床罕见、发病隐匿，且临床表现多无特异性，使得该病早期诊断困难。确诊主要依靠病理诊断，PET-CT对早期发病具有重要意义，因此对于不明原因的腹块、腹痛及腹水等常见临床表现的患者，在排除相关常见病后，可考虑腹膜间皮瘤的可能。目前虽缺乏有效的治疗药物及治疗共识，预后总体较差。但随着大家对本病的研究、认识不断加深，尤其是现可通过积极的综合治疗(减瘤术联和腹腔内温热灌注治疗方法)使其的生存期得到延长，且随着免疫定位点靶向疗法的研究不断深入，相信本病的生存期会更长。

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金珍婧，Email:jinyu0429@sina.com

R730.262

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1004-583X(2017)09-0819-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.022

2017-04-20 编辑:王秋红