经颅磁声刺激作用下耦合神经元的去同步研究

袁 毅 孙红宝 陈玉东 庞 娜 李小俚

1(燕山大学电气工程学院，河北 秦皇岛 066004)2(北京师范大学认知神经科学和学习国家重点实验室，北京 100875)

经颅磁声刺激作用下耦合神经元的去同步研究

袁 毅1*孙红宝1陈玉东1庞 娜1李小俚2

1(燕山大学电气工程学院，河北 秦皇岛 066004)2(北京师范大学认知神经科学和学习国家重点实验室，北京 100875)

基于全同HR神经元的耦合系统模型，应用Simulink平台建立系统仿真模型，研究经颅磁声刺激对神经元同步活动的影响。通过分析不同参数下的经颅磁声刺激对神经元去同步的作用效果，发现适当参数下的外加磁声刺激可以有效减弱神经元的同步性。仿真结果表明：超声强度为0.7～0.8 W/cm2时，去同步指数Q值变为0.041 7，耦合神经元出现去同步现象，从1.3～3.0 W/cm2逐渐增大时，耦合神经元去同步指数Q值由0.041 7逐渐增大到0.625，神经元的放电模式发生了改变。调制超声波的占空比从40～70%变化时，去同步指数Q值变为0.041 7，耦合神经元的去同步对经颅磁声刺激具有敏感性；当调制超声波的周期从170～180 ms变化时，去同步指数Q值变为0.041 7，耦合神经元呈现去同步状态。研究结果揭示出经颅磁声刺激对耦合神经元去同步的作用规律，有助于探索经颅磁声刺激对神经精神类疾病治疗和康复的机理。

经颅磁声刺激；Hindmarsh-Rose模型；耦合神经元；去同步

引言

神经元是神经系统结构和功能的基本单位，神经系统的信号传递依赖于由神经元组成的神经元集群，已有的研究结果表明，耦合神经元集群可通过同步的方式传递生物信息以实现生物信息处理[1]。同时有研究发现，同步现象与神经性疾病如帕金森、癫痫等有密切的关系。

近年来的研究发现，利用外界物理技术刺激神经的方式，可以抑制脑神经异常信号来达到治疗帕金森、癫痫等神经性疾病的目的[2]。目前，耦合神经元同步问题的研究已经有较为丰富的成果，而去同步方面则较为滞后。Benabid及其同事提出使用脑深部刺激术(deep brain stimulation，DBS)治疗帕金森病[3]，于苏文等分析了高频重复经颅磁刺激(rTMS)对帕金森病(PD)的治疗作用及机理[4]。但上述治疗手段均存在一定的局限性：脑深部刺激术(DBS)是一种侵入性治疗方法；经颅磁刺激(TMS)具有非接触、非侵入、无痛等优点，但同时也存在空间分辨率低、穿透深度不足的缺点。针对以上技术的不足，Norton提出了经颅磁声刺激技术[5]。经颅磁声刺激技术(transcranial magneto-acoustical stimulation，TMAS)是一种利用静磁场和超声波作用于神经组织或组织液产生电流，从而对神经组织进行刺激的新型脑刺激技术[6]，与传统的经颅磁刺激技术相比，经颅磁声刺激技术不仅继承了经颅磁刺激无创性的优势，而且拥有更高的穿透深度 (其穿透深度大于10 cm) 和更高的空间分辨率 (其分辨率小于2 mm)[7]。

目前，由于人们对经颅磁声刺激影响生物神经电活动的内在机制还不够了解，本研究旨在探讨经颅磁声刺激对耦合神经元去同步的作用机制。首先建立了经颅磁声刺激作用下的HR耦合神经元系统模型，然后分别研究了磁场强度、超声强度、调制波占空比和调制波周期等参数对耦合神经元去同步作用的影响。

1 建模和方法

1.1 建模

1.1.1 经颅磁声刺激的物理原理

经颅磁声刺激的物理原理是神经组织中的离子在超声波的作用下发生振动。因为静磁场与带电离子的运动方向垂直，所以在组织中的带电离子间产生洛伦兹力，此力把正负离子带往相反的方向，从而形成电流Iext刺激神经元。在本研究中[7]，推导出刺激电流密度与超声、磁场的定量关系，有

(1)

式中：f是超声频率电流密度，ρ是组织密度，c0为超声的传播速度，σ是组织的电导率，组织的电导率的典型值为0.5 S/m，I表示超声强度，Jy对应于电流Iext，用来刺激神经元。

1.1.2 去同步系统模型

1982年，Hindmarsh和Rose提出著名的Hindmarsh-Rose神经元模型，并于1984年对原模型进行了修改。考虑两个全同HR神经元通过双向点突触耦合，其中一个神经元受到经颅磁声刺激的控制。它们的动力学模型由以下微分方程描述，有

(2)

式中：下角标1、2分别代表神经元N1、N2；x为神经元细胞膜电位、y是与内电流(如 Na+和 K+)相关的恢复变量，z表示与Ca2+激活的K+离子电流相关的慢变调节电流；I表示外界直流激励，I=1.4 mA，Iext为经颅磁声刺激作用于神经组织或组织液产生的电流；其中a=1.0，b=3.0，c=1.0，d=5.0，r=0.006，s=4.0，χ=-1.6，取值见参考文献[8]；C是神经元N1、N2之间的耦合强度，设为0.02。

1.2 方法

1.2.1 模型参数设置

仿真时间设定为4 100 ms，超声基波频率为50 kHz，选择方波作为调制波。当外界直流激励I=1.4 mA时，单个HR神经元的放电模式为周期峰放电，放电间期约为156 ms，故选择与单HR神经元放电周期相近的时间作为调制方波周期，令T=170 ms。从式(1)可以看出，超声强度和磁场强度均与电流Iext强度呈正比关系，故只需要研究超声强度对耦合神经元去同步的影响。为在仿真中全面反应超声强度对耦合神经元去同步的影响，在固定磁场强度数值时，应选择较小的值，从而使Iext从较小的值开始变化。对超声强度取30个样本点，超声强度以0.1 W/cm2为变化间隔从0.1 W/cm2增加到3.0 W/cm2。分别记录各样本点神经元N1、N2在仿真时间内的放电波峰数B1和B2。

由于耦合神经元在Iext较小时改变占空比D或周期T对耦合神经元系统同步性几乎没有影响，而在Iext较大时，神经元的放电模式会发生改变，因此在考虑调制波占空比和周期的变化对耦合神经元去同步影响时，应选择Iext恰好使耦合神经元处于去同步状态时的数据作为初始参数。实验中笔者对调制波占空比取9个样本点，选择调制波占空比从10%变化到90%，变化间隔为10%；对调制波周期取11个样本点，选择调制波周期以10 ms为变化间隔从110 ms变化至210 ms。分别记录各样本点神经元N1和神经元N2在仿真时间内的放电波峰数B1和B2。

1.2.2 构建去同步度量指标

根据相对误差的定义[9]，可以利用神经元放电的峰峰间期来构造度量去同步指标Q[10]。两个神经元在0～4 100 ms内的峰放电次数分别是B1和B2，选择B1和B2的差的绝对值作为分子，选择B1和B2中较小的为分母，则

(3)

Q值为非负表征同步性大小，Q值越大则两个神经元放电节律差别越大，去同步性越强。

2 结果

2.1 超声强度对耦合神经元去同步的影响

如图1(a)～(e)所示，在经颅磁声刺激作用下

图1 B=0.021 T,D=50%,T=170 ms时，不同超声强度下的膜电势时间历程和去同步指数。(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f)去同步指数Fig.1 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different ultrasonic intensities，B=0.021、D=50%、T=170 ms.(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f) Desynchronization indices

耦合神经元先后经历了同步状态、一个神经元出现周期静息态、去同步状态和其中一个神经元转迁为周期簇放电4种情况。随着超声强度的增加，两个神经元的峰峰间期变大，放电间隔变长，其中经颅磁声刺激直接作用的神经元N1的变化速度远大于神经元N2。

如图1(f)所示，当超声强度W=0.1～0.5 W/cm2时，神经元N1、N2峰峰间期逐渐加大，但由于在0～4 100 ms时间内统计神经元N1、N2的峰放电次数之差小于一个波峰，Q值为0，耦合神经元表现为同步放电。当W=0.6 W/cm2时，神经元N1进入周期静息放电状态,Q值为0.190 5；当W=0.7～0.8 W/cm2时，神经元N1、N2的峰放电次数之差大于等于一个波峰，Q值为0.041 7，耦合神经元出现去同步现象。当W=0.9～1.2 W/cm2变化时，由于统计的神经元N2放电次数减少，神经元N1、N2的峰放电次数之差小于一个波峰，Q值变为0，但系统仍处于去同步状态。当W=1.3～3.0 W/cm2时，神经元N1的放电模式发生改变，转变为周期簇放电状态，Q值从0.041 7到0.625不断增大。以上结果表明，增大超声强度可以改变耦合神经元系统的同步状态，并且可以使神经元出现多种放电模式。

系统同步状态(0.1～0.5 W/cm2)和系统去同步状态(0.7～1.2 W/cm2)分别占样本量的16.7%和20%；其中一个神经元转变为周期簇放电状态(1.3～3.0 W/cm2)所占比例最大，为60%；而一个神经元进入周期静息放电状态(0.6 W/cm2)所占比例最小，仅为3.33%。由统计结果可以看出，不同放电模式所需超声强度的大小有所不同，一定强度下，系统产生去同步现象，超出一定范围神经元放电模式会发生改变。

2.2 占空比对耦合神经元去同步的影响

如图2(a)～(c)所示，不同的占空比使得神经元N1、N2之间的去同步性出现很大的差异性。当占空比D=10%～30%时，耦合神经元随着占空比的增加，开始出现去同步的趋势。但它们的平均峰峰间期相差不大，神经元N1、N2的峰放电次数之差小于一个波峰，Q值为0，两个神经元仍然具有较强的同步性。当D=40%～70%时，两个神经元间的平均峰峰间期已经不再相等，Q值为0.041 7，耦合神经元出现去同步现象。当D=80%～90%时，两个耦合HR神经元的平均峰峰时间又开始趋同，Q值变为0，两个神经元的去同步性逐渐减弱。以上的结果表明，当占空比在40%～70%之间时耦合神经元系统对经颅磁声刺激呈现敏感性。

图2 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、T=170 ms时，不同占空比下的膜电势时间历程和去同步指数。(a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d)去同步指数Fig.2 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different duty cycles, W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,T=17 ms. (a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d) Desynchroniz-ation indices

系统的同步状态分布在10%～30%和80%～90%之间，占样本总量的55.6%，系统的去同步状态集中于40%～70%，占样本量的44.4%。仿真结果表明，占空比可以影响经颅磁声刺激的去同步效果，耦合神经元系统对调制波的占空比具有选择性。

2.3 调制波周期对耦合神经元去同步的影响

如图3(a)～(c)所示，随着调制波周期的增大，耦合神经元的去同步性出现了先增后减的变化。当调制波周期T=110～140 ms时，神经元N1、N2平均峰峰间期变化不大，神经元N1N2的峰放电次数之差小于一个波峰，Q值为0。当T=160 ms时，神经元平均峰峰间期与经颅磁声刺激的调制波周期相等，两个神经元呈现完全同步的状态。当T=170～180 ms时，神经元N1、N2的峰放电次数之大于等于一个波峰，Q值为0.041 7，两个神经元呈现去同步状态。当调制波周期T=190～210 ms时，神经元N1、N2的峰放电次数之差小于一个波峰，Q值为0，两个神经元的去同步性在逐渐减弱。以上结果表明，当T=160～190 ms之间时，经颅磁声刺激对耦合神经元系统去同步作用明显。结果显示，调制波周期可以影响经颅磁声刺激的去同步效果。

图3 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、D=50%时，不同调制波周期的膜电势时间历程图和去同步指标点状图。(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)去同步指数Fig.3 The time course of coupled neurons, and desynchronization indices at different periods，W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,D=50%.(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)Desynchronization indices

系统去同步状态集中于170～180 ms，占样本量的18%。系统同步状态分布在110～160 ms和190～210 ms之间，占样本量的82%。结果显示，调制波周期可以影响经颅磁声刺激的去同步效果，耦合神经元系统对外加刺激的周期具有选择性。

3 讨论

已有的研究表明，外加电流刺激可以改变神经元的放电节律[11]。由于Iext的强度与超声强度和磁场强度成正比关系，因此在试验中只要调节超声强度或磁场强度，就可以改变Iext的大小，进而改变神经元的放电节律[7]。从本文第2.1节的结果可以看出，不同强度Iext刺激下的神经元会产生不同的放电模式，适当强度的Iext可以有效地控制耦合神经元去同步。由于调制波的周期与占空比等同于Iext的周期与占空比，所以实验中可以通过改变调制波的周期或占空比来改变神经元放电节律[7]。从本文第2.2节的结果可以看出，占空比过大或过小都会影响经颅磁声刺激去同步的效果。当占空比过小时，经颅磁声刺激接近脉冲刺激，对神经元影响不够；而当占空比过大时，经颅磁声刺激接近直流，对于已经产生耦合关系的两个神经元起不到控制去同步的作用。从本文第2.3节的结果可以看出，神经元对外界刺激频率的改变非常敏感，神经元只对周期与其放电节律相近的外界刺激有明显反应。经颅磁声刺激应选择适中的占空比和与神经元自身放电节律相近的周期。

国内有研究证实，癫痫的引起发作的本质都是神经元的过度同步放电[12]。研究表明，经颅磁声刺激可以控制神经元同步放电，具有治疗癫痫等神经性疾病的潜力。同时研究还表明超声强度等参数可以影响经颅磁声刺激的去同步效果，因此可以通过调节这些参数，达到最佳治疗效果。

由于经颅磁声刺激作用下神经元放电具有很强的多样性，本研究对神经元放电次数的统计存在一定的误差，希望在下一步工作中做出改进。本研究通过采用放电次数构造去同步指标，只针对了磁声刺激作用下放电次数的变化情况。当放电次数相同，峰峰间隔也有变化，即存在相位差，不能用该方法去定量的评价，需在下面的工作中围绕该问题开展相关的研究。

4 结论

笔者基于HR神经元模型和经颅磁声刺激原理，研究了经颅磁声刺激对耦合神经元系统同步活动的影响。仿真结果表明，静磁场和超声波作用于神经组织或组织液产生的Iext的强度、周期和占空比都对神经元的同步放电有影响。适当参数的经颅磁声刺激可以有效控制神经元的同步放电。本研究的结果对经颅磁声刺激应用于耦合神经元去同步有一定的参考价值，为进一步研究经颅磁声刺激应用于耦合神经网络去同打下了基础，并且能够为经颅磁声刺激在临床上的应用提供一定的参考。

[1] Buzsáki G. Neural syntax: Cell assemblies, synapsembles, and readers [J]. Neuron, 2010, 68(3): 362-385.

[2] 张丹红，魏熙乐，王江. 基于平均场的全局耦合神经集群的去同步控制 [J]. 天津理工大学学报, 2015, 31(3): 12-15.

[3] Lian J, Bikson M, Sciortino C, et al. Local suppression of epileptiform activity by electrical stimulation in rat hippocampus in vitro [J]. Journal of Physiology, 2003, 547(Pt 2): 427-434.

[4] 于苏文，郑秀琴，陈红霞，等. 高频重复经颅磁刺激治疗帕金森病临床疗效观察 [J]. 东南国防医药, 2010, 12(2): 109-111.

[5] Norton Stephen J. Can ultrasound be used to stimulate nerve tissue? [J]. Biomedical Engineering Online, 2003, 2(1): 1-9.

[6] 袁毅，陈玉东，闫佳庆，等. 经颅霍尔效应刺激作用下神经元系统放电节律的理论研究 [J]. 中国生物医学工程学报, 2016, 35(2): 247-251.

[7] Yuan Yi, Chen Yudong, Li Xiaoli. Theoretical analysis of transcranial magneto-acoustical stimulation with Hodgkin-Huxley neuron model [J]. Frontiers in Computational Neuroscience, 2016, 10: 1-10.

[8] 李美生，陆启韶，段利霞，等. Firing Patterns and Transitions in Coupled Neurons Controlled by a Pacemaker [J]. 中国物理快报(英文版)，2008: 25(8): 2806-2808.

[9] 李庆扬. 数值分析[M]. 4版. 北京：清华大学出版社, 2001: 1-18.

[10] 李美生，陈偲，张红慧. 关于正弦起搏器控制耦合神经元的去同步探索 [J]. 动力学与控制学报, 2015, 13(2): 128-132

[11] 朱俊玲，沈强，蒋大宗. 正弦电流刺激下神经元的放电模式 [J]. 航天医学与医学工程, 2002, 15(2): 108-111.

[12] 崔林阳，田心. 癫痫发作同步放电的研究现状及进展 [J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2007, 34(3): 259-262.

Study on Desynchronization of Coupled Neurons with Transcranial Magneto-acoustical Stimulation

Yuan Yi1*Sun Hongbao1Chen Yudong1Pang Na1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(CenterforCollaborationandInnovationinBrainandLearningSciences,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 04.016

2016-07-19， 录用日期:2017-03-19

国家自然科学基金青年基金(61503321)；秦皇岛市科学技术研究与发展计划 (F201601B042)

*通信作者(Corresponding author)，E-mail:yuanyi513@ysu.edu.cn