长链非编码RNA在乳腺癌中的研究进展*

朱玉翠，张晓彤，胡成进，曹源

(济南军区总医院实验诊断科，济南 250031)

·综述·

长链非编码RNA在乳腺癌中的研究进展*

朱玉翠，张晓彤，胡成进，曹源

(济南军区总医院实验诊断科，济南 250031)

长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)的重要组成部分。研究发现，lncRNA在乳腺正常发育及肿瘤发生过程中具有重要作用，其表达水平的改变与乳腺癌发生、发展、转移和耐药密切相关，可作为乳腺癌诊断、疗效预测和预后评估的重要生物学标志物。近年来，随着高通量测序技术的发展以及生物信息学分析方法的丰富，与乳腺癌相关的lncRNA被大量发现和验证。为此，该文就lncRNA在乳腺癌中的最新研究进展作一综述。

乳腺肿瘤；长链非编码RNA；增殖与凋亡；侵袭与转移；耐药

目前大多数肿瘤生物学标志物和治疗靶标均来源于编码基因。然而人类基因组中编码基因仅占约2%，而非编码序列占约98%，而且约有90%的非编码序列发生转录，产生大量非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)[1]。长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作为ncRNA的重要组成部分可以调节癌细胞的存活、增殖、侵袭和转移，参与血管生成，可作为致癌基因或抑癌基因发挥功能，并通过调节癌症相关信号通路来影响肿瘤发生、发展[1]。近年来，lncRNA凭借其在组织、血清、血浆、尿液和唾液中易于检测，特异性高等优点，成为当前研究热点。因此，深入研究lncRNA调控机制，并在临床样本中进行验证可为乳腺癌的早期诊断、疗效预测和预后监测提供新的思路。

1 lncRNA在乳腺癌中的研究进展

笔者在pubmed上搜索“long non-coding RNA”、“breast cancer”，排除与乳腺癌无关文章及综述。搜索截止时间为2016年12月31日。整理数据后发现2000-2016年发表相关文章共225篇，其中2015-2016年共146篇。lncRNA在乳腺癌中的研究数量快速增长，特别是近2年来，呈指数增长。为此，本文主要对近2年报道的乳腺癌lncRNA作一综述。

2 lncRNA相关检测技术

检测乳腺癌lncRNA的技术主要为qRT-PCR技术，该技术具有快速、精确、敏感，需样本量小的优势，但它仅对单基因进行检测。20世纪80年代末基因芯片(gene chip)技术应运而生,基因芯片能够同时平行分析数万个基因,进行高通量筛选与检测分析，但基于基因芯片的实验在一些环境中依旧存在局限性，如在样本制备时的室间变异将影响实验的重复性。对于某些应用，基因芯片信噪比会影响检测限。随着下一代测序(NGS)技术的发展，RNA-Seq技术可用于高通量检测lncRNA的表达水平，但其技术成本昂贵、复杂。因此，目前多数实验室以qRT-PCR技术为基础，这主要是因为qRT-PCR技术更具可信性、可重复性、敏感性和准确性，而且该技术简单，易于操作。

3 lncRNA与乳腺癌

3.1 H19 H19位于染色体11p15.5，转录本长2 300 bp。Zhang等[2]报道与健康人对照相比，乳腺癌患者组织和血浆中H19的表达水平明显升高(P<0.05)，血浆H19表达水平与雌激素受体(ER)(P=0.008)、孕激素受体(PR)(P=0.025)、人类表皮生长因子受体2 (c-erbB-2)(P=0.043)以及淋巴结转移(P=0.006)明显相关。Li等[3]报道H19通过调节miR-152/DNMT1信号轴促进乳腺癌增殖和侵袭。H19和miR-152呈负相关(r=0.521 2，P=0.000 2)，与DNMT1 mRNA呈正相关(r=-0.562 8，P<0.01)。H19作为分子海绵直接结合并调节miR-152的表达。DNA甲基转移酶(DNMT1)是miR-152的直接靶标，可由H19调节。乳腺癌H19表达升高、miR-152表达降低均明显增加DNA甲基转移酶—DNMT1蛋白的表达水平，其异常表达引发DNA超甲基化，参与乳腺癌致癌过程。Vennin等[4]报道H19/miR-675下调泛素连接酶E3家族，从而促进乳腺癌细胞的侵袭和转移。而丙泊酚可以下调H19，抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭[5]。H19也与乳腺癌耐药相关，H19可以通过促凋亡基因BIK的表观遗传沉默，促进ER阳性乳腺癌产生紫杉醇耐药[6]。Peng等[7]报道，H19作为内源竞争性RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)与miRNA let-7及转录因子LIN28形成双负反馈环，在维持乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells，BCSCs)稳定中起关键作用。

3.2 生长阻滞特异转录物5(growth arrest-specific 5，GAS5) GAS5是由于其在细胞生长停滞时表达水平升高而命名，位于染色体1q25.1。Pei等[8]研究表明,GAS5是由Notch-1调节，与乳腺癌细胞的增殖相关，GAS5被鉴定为乳腺癌中Notch-1信号传导的下游靶标，在乳腺癌T-47D细胞系中干扰Notch-1使GAS5的表达水平升高，结果T-47D细胞系的增殖被明显抑制。由此可见，GAS5的表达升高可抑制乳腺癌细胞的增殖，这将为乳腺癌治疗提供新的思路。此外，Han等[9]报道GAS5可作为用于评估乳腺癌手术效果的潜在生物学标志物。另有研究表明，乳腺癌中GAS5表达降低会引起曲妥珠单抗耐药[10]，GAS5可作为HER2+乳腺癌的候选药物靶点和新型预后标志物[11]。

3.3 NEAT1 NEAT1(nuclear enriched abundant transcript)位于染色体11q13.1上，其有2种lncRNA亚型(3 700 bp NEAT1-1和23 000 bp NEAT1-2)，其在调节RNA剪接和转录中起作用[12]。Lo等[13]报道BRCA1可通过结合NEAT1基因上游的结合位点潜在抑制NEAT1的表达，乳腺细胞BRCA1缺陷会导致NEAT1表达水平升高，BRCA1/NEAT1/miR-129-5p/WNT4信号轴的调节异常促进乳腺肿瘤的发生。而 Li等[14]报道NEAT1通过miR-129/ZEB2信号轴诱导乳腺癌上皮细胞向间质细胞转变(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)并促进乳腺癌的侵袭，NEAT1也会通过调节miR-129/ZEB2信号轴引起5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药。此外，Ke等[15]报道RNA结合蛋白FUS/TLS(fused in sarcoma/translocated in liposarcoma)与NEAT1相互作用，可减少FUS/TLS的表达并诱导细胞凋亡，同时miR-548ar-3p的表达升高也会降低NEAT1表达并促进细胞凋亡。最近，Qian等[16]报道，乳腺癌中升高的NEAT1可通过NEAT1/miR-101/EZH2信号轴，引起miR-101表达降低，EZH2表达升高，从而促进乳腺癌细胞增殖。

3.4 腺癌转移相关转录本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) MALAT1也被称为NEAT2，作为肺癌转移的预后标志物被发现。Feng等[17]报道乳腺癌中MALAT1直接结合miR-124并下调miR-124表达，从而激活CDK4/E2F1信号，促进乳腺癌发展。Chou等[18]认为MALAT1可作为细胞分裂周期分子42(cell division cycle 42，cdc42)非翻译区(3′-UTR)的一个ceRNA，通过竞争性结合miR-1诱导乳腺癌细胞的迁移和侵袭。Jin等[19]报道MALAT1和miR-1相互抑制，slugmRNA为miR-1的直接靶标，miR-1的表达升高会降低slugmRNA和蛋白质水平，slug在调节癌细胞侵袭过程中发挥重要作用。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中MALAT1表达增高，miR-1表达降低，Hsa-miR-1和MALAT1相互作用促进TNBC的发展[19]。而Liu等[20]报道K-ras和MALAT1是miR-1的直接靶标，Hsa-miR-1下调K-ras和MALAT1，从而抑制乳腺癌的发展。总之，乳腺癌的发生、发展、侵袭、转移与MALAT1和miR-1的相互作用有着密切的关系。

3.5 HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR) HOTAIR是一个定位于染色体12q13.13上、长度约为2 200 bp的lncRNA。HOTAIR在乳腺癌中表达升高。HOTAIR可与异质核糖核蛋白A2/B1(hnRNP A2/B1)相互作用诱导乳腺癌细胞侵袭[21]，HOTAIR表达升高促进乳腺癌干细胞增殖、集落形成、迁移和提高自我更新能力[22]。Yang 等[23]报道飞燕草素葡萄糖苷(Delphinidin-3-glucoside)通过去活化Akt/HOTAIR信号通路而抑制乳腺癌的发展。HOTAIR通过募集PRC2影响染色质的结构，促进乳腺癌的进展[24]，Portoso等[25]发现HOTAIR介导的转录抑制并不需要PRC2，PRC2招募似乎是基因沉默的结果。此外，HOTAIR也与他莫昔芬耐药相关。与原发性乳腺癌相比，他莫昔芬耐药乳腺癌组织中HOTAIR表达升高，HOTAIR可增强ER信号导致他莫昔芬耐药[26]。

3.6 UCA1 UCA1(urothelial carcinoma antigen 1)位于染色体19p13.12上，其含有3个外显子和2个内含子，UCA1序列包含多个终止密码子，并且它不包含任何保守的长开放阅读框[27]。乳腺癌组织中UCA1的表达比相邻癌旁组织明显升高[28]。UCA1通过多种途径导致乳腺癌的发生。UCA1可通过增强Wnt /β-连环蛋白信号通路促进乳腺癌细胞发生EMT[29]，UCA1也可直接与miR-143相互作用，降低其表达并影响下游分子调节,导致乳腺癌的发生[28]。此外,UCA1可与异质性胞核核糖核蛋白I(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein I，hnRNP I)相互作用并抑制p27蛋白表达，而具有致癌作用[30]。UCA1也与他莫昔芬耐药相关。ER阳性乳腺癌经过他莫昔芬治疗后，低氧诱导因子1α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF1α)可以结合UCA1启动子上的缺氧反应原件(hypoxia response elements，HREs)，引起UCA1表达升高，UCA1直接与miR-18a相互作用，并减少miR-18a在ER阳性乳腺癌细胞中的表达，miR-18a可以直接靶向HIF1α的3′-UTR并抑制HIF1α表达，如此形成UCA1-miR-18a-HIF1α反馈调节环，此调节环的异常调节会增强乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[31]。此外，UCA1还可以通过抑制mTOR信号通路来增强乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[32]。

3.7 ROR ROR(regulator of reprogramming)由4个外显子组成，位于染色体18q21.31上。ROR在乳腺癌中高表达。Chen等[33]对142对乳腺癌组织及其癌旁组织进行检测，结果表明癌组织中ROR的表达水平明显高于癌旁组织，同时与乳腺上皮细胞MCF10A相比，乳腺癌细胞系中ROR表达水平升高，并且在MDA-MB-231细胞系中的表达水平更高。其还提出ROR诱导EMT，并导致化疗耐药和乳腺癌细胞的侵袭。Zhang等[34]用乳腺癌细胞系(MCF7、MDA-MB-231)也验证了ROR表达水平在乳腺癌细胞系中明显升高，且ROR促进乳腺癌细胞侵袭，下调ROR可以抑制乳腺癌细胞的EMT。同时，其还发现ROR表达水平升高促进他莫昔芬耐药，ROR通过作用于miR-205及调节转录因子ZEB1和ZEB2而发挥生物学功能，ROR抑制miR-205的表达，上调ZEB1与ZEB2的表达，从而降低乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性。

3.8 DSCAM-AS1 DSCAM-AS1(DSCAM antisense RNA 1)也称M41，位于染色体21q22.2上，其有4个长度均小于2 000 bp的转录本，属于Apo-ERα调节lncRNA(Apo-ERα-Regulated lncRNA，AER-lncRNA)。在乳腺癌组织中DSCAM-AS1的表达水平升高，ERα+乳腺癌样本中DSCAM AS1表达水平较在ERα-样本中明显升高(P<0.01)，且在Luminal B型的表达水平比Luminal A型更高[35]。Niknafs等[36]报道DSCAM-AS1介导肿瘤进展和他莫昔芬耐药，并将异质性胞核核糖核蛋白L(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L，hnRNPL)鉴定为DSCAM-AS1的效应蛋白，并首先预测出DSCAM-AS1结合位点在其3′端附近。已知，hnRNPL结合富含CACA的RNA位点，且其预测的结合区具有10个CACA碱基对延伸。为了鉴定该预测区域是否为hnRNPL结合位点，Niknafs等[36]构建多种突变形式。DSCAM-AS1-5和DSCAM-AS1-3分别是仅具有5′和3′端的缺失突变体，DSCAM-AS1-D是预测结合位点的27个核苷酸被删除的突变体形式，其中仅DSCAM-AS1和DSCAM-AS1-3具有预测结合位点。DSCAM-AS1的各种突变形式在人胚肾细胞系HEK293中表达，该细胞系缺乏内源性DSCAM-AS1表达，但仍然表达hnRNPL。此外，在HEK293细胞系中仅DSCAM-AS1和DSCAM-AS1-3表达升高。由此可见，hnRNPL的结合位点在DSCAM-AS1 3′端区域。

3.9 CYTOR CYTOR (cytoskeleton regulator)也称为LINC00152，属于基因间lncRNA，位于染色体2p11.2上。CYTOR为多种癌症的致癌基因，如胃癌、肝细胞癌、结肠癌、胆囊癌和肾细胞癌，CYTOR的表达降低可以抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭[37]。CYTOR调节基因参与EGFR /雷帕霉素靶标信号通路，在细胞增殖、迁移和细胞骨架调节中发挥重要作用[38]。CYTOR在乳腺癌所有亚型中表达水平均升高，与乳腺癌细胞生长、迁移、不良预后相关[38]。为了评估CYTOR的功能，有学者使用锁核酸(locked nucleic acid，LNA)gapmers来抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞系中的CYTOR的表达，并使用xCELLigence技术进行评估，发现CYTOR的沉默导致细胞增殖能力明显降低[38]。目前，CYTOR在乳腺癌中的研究较少，但CYTOR是新治疗方法的良好候选对象。

3.10 MAYA MAYA (MST1/2-antagonizing for YAP activation)位于染色体7q36.3上。因LOC645249(或称MNX1-AS1)可能介导激活YAP通路，Li等[39]将该lncRNA重命名为MAYA，其用癌症基因组图谱(TCGA)数据库证明乳腺癌中 MAYA表达升高，同时，并用小鼠模型证明MAYA的敲除或靶向锁核酸(LNA)可以降低骨转移。 MAYA可通过连接ROR1-HER3和Hippo-YAP信号通路促进乳腺癌等癌症引起的骨转移，神经调节蛋白-1(NRG1)触发ROR1和HER3的异源二聚化，引起Tyr1307位点处ROR1使HER3磷酸化，磷酸化后的HER3招募衔接蛋白LLGL2、lncRNA MAYA和甲基转移酶NSUN6，然后在Lys59处将MST1甲基化。甲基化后MST1激酶活性消失并且转录其激活因子YAP和其靶基因被激活，这将导致癌细胞诱导破骨细胞分化和骨转移[39]。在此，MAYA起着“桥梁”的作用，可以介导2种不同激酶途径(ROR1-HER3和Hippo-YAP)之间的串扰，从而形成含有甲基转移酶的多蛋白质复合物，因此，MAYA是将大型激酶-甲基转移酶复合物的各种组分聚集在一起的关键支架[40]。

3.11 LINK-A LINK-A(long intergenic non-coding RNA for kinase activation)也称LINC01139、 LOC339535或 NR_015407，位于染色体1q43上。Lin等[41]用TCGA数据库和乳腺癌组织验证了LINK-A的表达状态，发现与HER2 +、Luminal A、Luminal B型和正常样亚型相比，TNBC中LINK-A表达水平明显升高，同时，与ER-或HER2+乳腺癌细胞系相比，LINK-A在TNBC细胞系中表达升高，且可引起乳腺癌预后不良。研究表明，LINK-A 可以增强AKT的PH结构域和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)的相互作用，使AKT构象发生改变而被激活，这将导致肿瘤发生和对AKT抑制剂(包括前列腺素)耐药，同时，其还提出可以根据LINK-A表达水平将乳腺癌患者分层，以帮助确定个体对AKT抑制剂治疗的敏感性[42]。

3.12 其他lncRNA 除上述lncRNA外，还有CCAT2、LINC00052、抗分化ncRNA(anti-differentiation ncRNA，ANCR)、抑制转移lncRNA (lncRNA inhibiting metastasis，LIMT)。Cai等[43]报道，抑制CCAT2的表达可以改善他莫昔芬耐药乳腺癌细胞对他莫昔芬的反应；LINC00052表达升高可增强HER3信号传导，促进癌细胞生长[44]；ANCR促进CDK1-EZH2相互作用，随后增强EZH2的Thr-345和Thr-487位点的磷酸化强度，促进EZH2泛素化，从而促进其降解。ANCR介导 EZH2的降解可以抑制乳腺癌的侵袭和转移[45]；LIMT也称LINC01089，EGF在LIMT启动子上增强组蛋白乙酰化，下调LIMT表达,引起乳腺癌细胞侵袭和转移[46]。

4 总结及展望

随着越来越多与乳腺癌相关的lncRNA被报道，部分相关的lncRNA已被收录到一些数据库中。但目前仍缺乏一个能针对乳腺癌持续更新的lncRNA数据库。同时，对于不断涌现的乳腺癌相关lncRNA，如何评价其在临床应用中价值也是值得我们思考的问题。随着精准医学的发展，测序成本的降低，结合临床大样本和公共数据库对已发现的lncRNA全面评估和验证将进一步促进lncRNA转化为临床应用。

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(本文编辑：许晓蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.08.19

国家自然科学基金(81472497，81572620) ；山东省自然科学基金(Z,2015HM003)。

朱玉翠，1990年生，女，硕士研究生，研究方向为乳腺癌耐药及非编码RNA。

曹源，副教授，博士，硕士研究生导师，E-mail：cao.yuan@outlook.com。

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2017-04-26)