咪达唑仑联合瑞芬太尼控制破伤风患者痉挛的疗效

丁茂乾，姚元章，屈纪富，李银燕，陈 智，李 勇

·短篇论著·

咪达唑仑联合瑞芬太尼控制破伤风患者痉挛的疗效

丁茂乾，姚元章，屈纪富，李银燕，陈 智，李 勇

目的 探讨咪达唑仑联合瑞芬太尼控制成人破伤风患者痉挛的效果。方法 选取2012年7月～2015年11月第三军医大学大坪医院收治的22例成人破伤风患者，采用经中心静脉通路持续微量泵入咪达唑仑与瑞芬太尼复合镇静、镇痛治疗，观察患者用药前后的生命体征变化，痉挛发作次数及持续时间、Ramsay镇静评分、张口大小等指标。结果 所有患者使用药物时间平均(13.5±3.2)d；Ramsay镇静评分平均(3.2±1.3)分；用药前后比较，痉挛发作频次明显减少，持续时间明显缩短，张口逐渐增大(P<0.05)；用药后血压下降，心率明显减慢(P<0.05)；呼吸及中心静脉压(CVP)在用药前后变化不明显(P>0.05)；22例患者全部治愈出院，无死亡及并发症发生。结论 在严格监护下，咪达唑仑联合瑞芬太尼持续静脉泵入，为破伤风患者痉挛的控制提供了一种新型安全、切实有效的治疗手段，能达到理想的镇静、镇痛及控制痉挛效果。

破伤风； 咪达唑仑； 瑞芬太尼； 痉挛； 镇静

破伤风是由破伤风杆菌侵入人体所引起的一种急性特异性感染，随着城市及农村卫生条件的改善和人民群众卫生意识的不断提高，破伤风的发病率较前有明显下降，但在吸毒人群中，因使用不洁针具，易引发本病[1]。破伤风一旦发病，轻者表现为张口困难、肌肉紧张，重者可引起阵发性抽搐甚至窒息死亡。破伤风的综合治疗措施包括保持呼吸道通畅、消除毒素来源、中和毒素、控制和解除痉挛、全身支持等。因受潜伏期长短、痉挛发作的间隔时间及频率、有无并发症等多种因素影响，目前尚无统一的标准治疗方案[2]。但控制和解除痉挛始终是治疗破伤风的中心环节，既往单用安定或咪达唑仑等苯二氮卓类药物，剂量需求大、不良反应多，效果不佳。目前，镇静或肌肉松弛剂已成为控制重型破伤风痉挛的主要措施[3]。根据《ICU病人镇痛镇静治疗指南》，本研究应用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗22例破伤风患者，取得满意效果。

临床资料

1 一般资料

笔者科室2012年7月～2015年11月收治22例成人破伤风患者，男性13例，女性9例；年龄22～64岁，平均43.0岁。发病原因：铁钉或木屑刺伤12例，注射毒品6例，切割伤3例，道路交通伤1例。开放外伤部位：双足及小腿16例，大腿根部4例，上臂2例；受伤部位入院时已有感染或分泌物培养阳性者18例，4例受伤处已愈合。入院前，受伤后接受过破伤风抗毒素(TAT)注射的患者4例，未接受过TAT或人破伤风免疫球蛋白注射患者18例(系农村患者及吸毒患者)。患者潜伏期在3～14d，入院时均有张口困难或牙关紧闭、四肢抽搐痉挛；腰背强直、角弓反张者3例；发作次数10～60次/min，间隔及时间持续不定；有4例患者合并肺部感染。

2 诊断标准

2.1 破伤风诊断标准[4]有或无外伤史及注射史；有7～14d的潜伏期；前期症状有牙关紧闭、张口困难或苦笑面容，有或无发烧；四肢肌肉阵发性痉挛，间隙期内肌肉僵硬不放松，活动受限；活动、声音及光线刺激可诱发痉挛发作；神志清楚；实验室检查血白细胞及分类可不高；排除脑膜炎、癔病及颌面外科疾病；伤口分泌物培养或涂片有或无G+破伤风杆菌。

2.2 破伤风严重分级 根据破伤风患者临床表现，以Ablett分级[5]系统判断其疾病严重程度 。本组22例中，Ⅰ级6例，Ⅱ级14例，Ⅲ级2例。重症破伤风亦指Ablett Ⅲ/Ⅳ级，此型病情凶险，治疗棘手，病死率极高。

2.3 Ramsay镇静程度评分 使用咪达唑仑联合瑞芬太尼治疗破伤风时，根据患者的意识状态，结合Ramsay评分方法，确定患者的镇静程度，1分，不安静、烦躁；2分，安静合作；3分，嗜睡、能听从指挥；4分，睡眠状态、但可唤醒；5分，呼唤反应迟钝；6分，呈昏睡状态、呼唤不醒。

3 方法

3.1 常规综合治疗方法 入院诊断明确后，即转专用病房进行重症监护，并采取接触隔离措施。入院后对未愈合或感染伤口行扩创冲洗引流，每天换药，有2例行足趾截肢术。所有患者均给予抗破伤风毒素及青霉素类药物抗感染、营养支持等综合治疗，镇静期间维持血流动力学稳定。常规床旁备气管切开包及呼吸机，一旦患者出现呼吸道梗阻，立即行气管切开或呼吸机辅助呼吸。本组病例均未使用气管插管呼吸机辅助呼吸，治疗过程中有3例出现呼吸功能障碍，使用无创呼吸机后呼吸改善。

3.2 镇静肌松剂给药方法 所有患者经中心静脉导管微量泵给药，药物配置：咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，2mL：10mg 安瓿，国药准字H10980025)50mg用0.9%生理盐水稀释至50mL；瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，玻璃管制注射瓶1mg，国药准字H20030197)1mg用0.9%生理盐水稀释至50mL。患者先缓慢注射咪达唑仑0.05mg/kg行镇静诱导，然后微泵持续静脉泵入咪达唑仑0.05～0.1mg/(kg·h)和瑞芬太尼1～2μg/(kg·h)。根据镇静程度评分及解痉效果调整泵入药物的速度和剂量，患者抽搐或痉挛停止24h以上，考虑停药。

3.3 观察指标 在患者使用药物的第1、2、3、7、10、14、20天进行控制痉挛效果观察，未使用药物已治愈出院或无痉挛者未再记录。主要观察指标：(1)按Ramsay镇静评分法，记录患者镇静效果；(2)记录患者痉挛次数及持续时间；(3)记录患者张口大小；(4)记录用药前后生命体征(呼吸、心率、平均动脉压、血氧饱和度、中心静脉压)变化；(5)记录镇静期间不良反应如恶心呕吐发生率及低血压、高血压、窦性心动过缓和心动过速发生率等。

4 统计学分析

结 果

1 镇静效果

患者镇静期间使用药物时间11～18d，平均13.5d；Ramsay镇静评分控制在3～4分，平均3.2分，无抽搐痉挛后停药并停止记录(见表1)。 可见随着时间延长，患者痉挛发作频次明显减少，持续时间明显缩短，张口逐渐增大。组内前后比较有明显差异(P<0.05)。

2 生命体征变化

观察患者在使用药物期生命体征(T、BP、P、R)及中心静脉压(CVP)变化，结果见表2。可见用药前后对血压、脉搏影响较大，用药后血压明显下降，心率明显减慢，前后比较有显著差异(P<0.05)。患者体温(未显示)、呼吸及CVP监测表明变化在正常范围内波动(P>0.05)。

3 预后

22例患者平均住院时间为24d，均治愈出院，4例在住院期间出现肺部感染，经使用抗生素等治疗后治愈，无死亡及其他并发症发生。

表1 22例患者镇静效果观察

组内比较，t检验，★P<0.05

表2 用药前后各安全指标观察

组内比较，t检验，★P<0.05，△P>0.05

讨 论

随着破伤风被动免疫注射的普及，破伤风发病率明显下降，临床表现轻重不一，不典型的临床表现如肌痉挛或张口困难发生率较高，且痉挛发作的时间长，患者痛苦[6]。对该病的诊断不能依据细菌学检查结果，主要靠排除法和参考临床表现。本组收集了近几年收治的22例破伤风病历资料(Ⅰ级6例、Ⅱ级14例，Ⅲ级2例)，均最后确诊，本组患者的特点是痉挛发作频繁，持续时间长；不仅有张口困难，还有全身骨骼肌的痉挛；进食困难，需要从胃管注入；呼吸道分泌物排除不畅，易发生肺部感染。

破伤风患者肌痉挛或抽搐如果控制不好，最终可能引起呼吸困难，威胁生命。因此，保持呼吸道通畅，控制痉挛成为破伤风治疗的关键[6]。传统方法是持续静脉滴注地西泮或咪达唑仑控制或缓解痉挛，然而经过临床观察，本组患者前期单用地西泮或咪达唑仑，效果不佳。国内有报道使用丙泊酚联合咪达唑仑、万可松加英诺氟合剂治疗重症破伤风，取得良好效果[7]，但丙泊酚及维库溴铵在临床上长时间、大剂量使用，可能会引起代谢性酸中毒、高脂血症、心功能及肝功能受损等严重并发症，甚至导致死亡；肌松药虽然抗痉挛效果好，但需要在使用气管插管辅助呼吸、严格监护等情况下使用，护理困难，临床医师经验不足，在无麻醉医师参与的情况下，易造成呼吸机相关肺炎、拔管困难等。国外有学者针对个别严重破伤风痉挛患者行鞘内注射巴氯芬和神经阻滞麻醉，效果满意[8-9]。对中、重度破伤风患者，笔者采用咪达唑仑联合瑞芬太尼控制痉挛，目前国内尚未见报道。咪达唑仑是一种新型唯一水溶性苯二氮卓类药物，它通过与中枢神经系统内GABA受体的相互作用，产生剂量相关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用，起效迅速、半衰期短、不增加代谢率、可调范围大，对呼吸、循环影响小、价格便宜等，其本身无镇痛作用，但与阿片类镇痛药物有协同作用[10]。瑞芬太尼是一种新型超短效u受体激动剂，具有理想的阿片类受体激动剂特点和强力的镇痛作用，代谢不受血浆胆碱酯酶及抗胆碱酯酶药物影响，起效迅速、作用时间短、消除快，不易蓄积，毒性低，对肝、肾功能影响小，安全可靠。根据《ICU病人镇痛镇静治疗指南》，笔者临床应用结果表明，咪达唑仑联合瑞芬太尼可有效控制破伤风引起的肌痉挛，两种药具有协同作用，能减少单一用药量，减少不良反应；镇静程度好，兼有镇痛作用，特别是对于有外伤的患者，因为抽搐也可引起肌肉疼痛，故瑞芬太尼镇痛效果好；可以唤醒、无明显呼吸抑制，但剂量过大可引起呼吸抑制。笔者通过适时调整给药剂量及放置口咽通气管等改善通气，避免了治疗过程中出现呼吸抑制，另一方面，咪达唑仑有抗焦虑作用且无蓄积作用，不引起恶心呕吐等。本组结果也显示，初期使用可能会对患者血流动力学产生一定影响，但经过使用多巴胺或多巴酚丁胺进行处理后，血流动力学保持了稳定，保证了用药安全。

综上所述，在严格监护下，咪达唑仑联合瑞芬太尼持续静脉泵入，为控制中、重度破伤风患者痉挛提供了一种安全、有效的治疗手段，能达到理想的镇静、镇痛及控制痉挛效果，最大限度减少了患者的并发症，配合其他治疗手段，患者能较顺利度过危险期，彻底治愈。在治疗中需要加强气道的管理如定时翻身吸痰等，严密观察患者生命体征、血气结果，出现低血压、呼吸抑制、镇静程度过深时，应及时处理。

[1] 姚元章,周健.万可松-英诺佛合剂联合治疗吸毒者破伤风[J].中华急诊医学杂志,2001, 21(2):121-123.

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(本文编辑： 黄小英)

Efficacy of midazolam combined with remifentanil in the control of spasm in patients with tetanus

DINGMao-qian,YAOYuan-zhang,QUJi-fu,LiYin-yan,CHENZhi,LIYong
(Department of Emergency,Trauma Center,Institute of Surgery,Daping Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China)

Objective To investigate the effect of midazolam combined with remifentanil on the control of spasm in adult patients with tetanus. Methods Twenty-two adult patients with tetanus (mild,moderate,severe) were studied from Jul. 2012 to Nov. 2015. These patients were treated by continuous micro pump infusion of midazolam combined with remifentanil for sedation and analgesia. The changes of vital signs,the frequency and duration of spasm,the Ramsay sedation score and the size of mouth opening were observed before and after treatment. Results All the patients had an average medication of (13.5±3.2) d and mean Ramsay sedation score of (3.2±1.3)points. Compared with before treatment,the seizure frequency was significantly reduced,the duration was significantly shorter,and the mouth opening increased gradually after medication(P>0.05). Blood pressure and heart rate were significantly decreased(P<0.05). Respiratory and CVP changes were not significant before and after treatment(P>0.05). All patients were cured. There was no severe complication or death in this study. Conclusion Continuous intravenous infusion of midazolam combined with remifentanil under strict monitoring provides a safe and effective method in the treatment of tetanus patients. This treatment can achieve better sedation and analgesia and can control spasm effect.

tetanus; midazolam; remifentanil; spasm; sedation

400042 重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所急诊科

姚元章，E-mail:yaoyz007@163.com

1009-4237(2017)06-0466-03

R 633.1

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2017.06.018

2016-02-16；

2016-04-29)