特发性嗜酸性粒细胞增多综合征肾脏损害的临床病理分析

董建华 许书添 涂义姚 郭锦洲 周玉超 李世军

·论 著·

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征肾脏损害的临床病理分析

董建华*许书添*涂义姚 郭锦洲 周玉超 李世军

目的：分析特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(IHES)伴肾脏损害患者的临床病理特征、治疗及预后。 方法：回顾性分析IHES肾脏损害患者的临床表现，探讨其肾脏损害的临床、病理、治疗及预后特点。 结果：18例患者，男性13例、女性5例，发病中位年龄36岁(9～67岁)。临床表现为多系统受累，均有肾脏受累，其次是皮肤(27.8%)、肺脏(27.8%)、胃肠道(27.8%)、神经(11.1%)。血嗜酸粒细胞均明显升高(1 670～15 100/μl)。肾损害表现为肾病综合征12例(66.7%)、尿检异常4例(22.2%)、急性肾损伤2例(11.1%)、慢性肾功能不全共6例(33.3%)。15例行肾活检，病理表现为膜增生样病变3例、足细胞病3例、系膜增生性病变2例、IgA肾病2例、膜性肾病2例、慢性间质性肾炎2例、局灶节段性硬化症1例；11例肾间质见嗜酸性粒细胞浸润，3例肾小球见嗜酸性粒细胞浸润；免疫荧光检查：12例见免疫球蛋白、补体沉积。应用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗后血嗜酸粒细胞均下降；15例随访患者中，14例尿蛋白下降或转阴、肾功能恢复或稳定，停激素后8例嗜酸性粒细胞增加，1例尿蛋白增加，1例进展至终末期肾病。 结论：IHES可发生肾脏损害，以肾病综合征为主要表现，病理类型多种多样，肾间质多数可见嗜酸性粒细胞浸润。多数患者经激素治疗后预后较好。

嗜酸性粒细胞增多综合征 特发性 临床病理特征 糖皮质激素

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一组原因不明的以外周血嗜酸性粒细胞持续增高为特点，并伴多器官损害的综合征。IHES多累及皮肤、心脏、肺、神经系统和胃肠道，而肾脏受累少见，IHES肾脏损害的临床及病理特点并不清楚，目前仅有少量个案报道[1-11]。因此，本文回顾性分析IHES患者肾脏损害的临床表现、病理特点、治疗及预后随访，旨在提高临床上对IHES肾脏损害的认识。

对象和方法

研究对象 收集2001年至2016年间在南京总医院肾脏科住院的嗜酸性粒细胞增多伴肾脏损害患者30例，其中18例符合1975年Chusid等[12]提出的IHES诊断标准纳入本研究：(1)血嗜酸性粒细胞绝对计数高于1.5×109/L，并持续6个月以上；或有与血嗜酸性粒细胞增多有关的脏器嗜酸性粒细胞浸润证据；(2)出现系统或器官损害；(3)未发现引起嗜酸性粒细胞增多的常见原因，如寄生虫或病毒感染、过敏性疾病、皮肤病、药物或化学制剂诱发、肾上腺皮质功能减退及恶性肿瘤等；(4)肾脏损害包括尿检异常、肾病综合征、急性肾损伤和慢性肾功能不全。12例患者未纳入，其中10例诊断为木村病、1例患银屑病、1例患直肠癌。

临床及实验室指标 收集患者的起病年龄、性别、病史、体格检查；血常规、肝肾功能、血免疫球蛋白IgE、抗中性粒细胞胞质抗体谱、肿瘤标志物、尿沉渣红细胞、尿蛋白定量、尿嗜酸性粒细胞、大便寄生虫检测；心电图、心脏彩超、胸腹CT、腹部超声、胃肠镜，皮肤、淋巴结及骨髓细胞学及病理检查，其中5例行成纤维细胞生长因子受体1-血小板衍生生长因子受体(FGFR1-PDGFR，简称F/P)基因检查。

肾脏病理 15例患者在超声引导下行肾活检术，肾脏组织标本均进行光镜和免疫荧光检查。重点观察肾小球、肾小管间质病变情况。免疫荧光行IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q染色，观察免疫球蛋白、补体在肾脏的沉积部位及分布特点。

结 果

一般资料 18例IHES患者中男性13例、女性5例，男女比例2.6∶ 1，发病中位年龄36岁(9～67岁)，病程中位数8.5月(1～384月)。15例(83.3%)以肾损害起病，1例以皮疹起病，1例以咳嗽、气喘起病，1例体检发现。

临床表现 6例(33.3%)有发热、消瘦、关节痛等全身症状，以低热为主。5例(27.8%)出现皮疹，以丘疹和荨麻疹多见，主要分布于四肢皮肤，伴痒感，其中2例行皮肤活检见嗜酸性粒细胞浸润。5例(27.8%)出现呼吸道症状，平素表现为慢性干咳，影像学无特殊改变，发作时气喘，CT可见肺部浸润影。5例(27.8%)有消化道症状，主要表现为腹胀、腹痛、腹泻，其中1例出现肠穿孔，活检示肠壁透壁性炎、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润，1例食管壁弥漫性增厚、胃幽门部增厚，1例脾脏肿大。2例(11.1%)出现周围神经炎，表现为肢端麻木、疼痛。4例(22.2%)淋巴结肿大，多位于颈部、腋窝，其中3例淋巴结活检为淋巴结炎、1例见嗜酸性粒细胞浸润。7例(38.9%)伴心电图异常，表现为T波改变、室性早搏、完全性右束支传导阻滞等；2例(11.1%)心脏超声异常，1例心包增厚、1例为左室舒张功能异常，但均未表现出呼吸困难、胸痛胸闷、心悸等心血管系统症状(表1)。

18例患者血嗜酸粒细胞计数均明显升高(1 670～15 100/μl)，其中8例(44.4%)出现轻度贫血，均为正细胞正色素性贫血。所有患者免疫球蛋白IgE均明显升高，肝功能、心肌酶谱、肿瘤标志物、抗中性粒细胞胞质抗体谱、大便寄生虫检查均未见异常。骨髓细胞学检查均见成熟嗜酸性粒细胞比例增高，最高达64%，5例行骨髓F/P融合基因检测均为阴性。

肾损害临床及病理表现 肾损害表现为肾病综合征12例(66.7%)，尿检异常4例(22.2%)，尿检正常2例(11.1%)，其中急性肾损伤2例(11.1%)，慢性肾功能不全6例(33.3%)，仅1例尿嗜酸性粒细胞阳性。15例行肾活检，病理表现为膜增生样病变3例(20%)、足细胞病3例(20%)、系膜增生性病变2例(13.3%)、IgA肾病2例(13.3%)、膜性肾病2例(13.3%)、慢性间质性肾炎2例(13.3%)、局灶节段性硬化症1例(6.7%)。11例(73.3%)肾间质见嗜酸性粒细胞浸润，多呈灶性分布；3例(20%)肾小球见嗜酸性粒细胞浸润(图1)。12例(80.0%)免疫荧光检查见免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、补体C3沉积于肾小球毛细血管襻或系膜区。

表1 IHES患者临床表现及辅助检查

IHES:特发性嗜酸性粒细胞增多综合征；F/P:成纤维细胞生长因子受体1-血小板衍生生长因子受体；N:正常；ND：未查；病例3、5皮肤活检均示嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润；病例1淋巴结活检示淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞浸润；病例5、6、7淋巴结活检示淋巴组织增生；病例12肠穿孔部位活检示肠壁透壁性炎，嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润

图1 A：病例4，IgA肾病(新月体型)，细胞性新月体形成，袢腔内嗜酸性细胞浸润(↑)(PAS,×400)；B：病例8，膜增生样病变，袢腔内嗜酸性细胞浸润(↑)(PAS,×400)；C：病例8，肾小管间质多处灶性嗜酸性粒细胞浸润(↑)(HE,×400)；D：病例10，慢性间质性肾炎，间质嗜酸性粒细胞浸润(↑)(HE,×400)

治疗与转归 18例患者应用糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗后数日内血嗜酸粒细胞均下降。15例随访患者(随访时间4～84个月)，14例(93.3%)尿蛋白下降或转阴、肾功能恢复或稳定，1例尿蛋白未缓解、血清肌酐升高。减量或停用激素后8例血嗜酸性粒细胞增加，1例尿蛋白增加，1例血清肌酐升高并进展至终末期肾病(表2)。

表2 IHES患者肾损害表现、治疗及随访

IHES:特发性嗜酸性粒细胞增多综合征；P:泼尼松；TW:雷公藤多苷；MMF:吗替麦考酚酯；FK506:他克莫司；CTX:环磷酰胺；#:肾间质见嗜酸性粒细胞浸润；*:肾小球见嗜酸性粒细胞浸润；N:正常;ND:未查

讨 论

IHES发病率尚不明确，发病年龄在20～50岁，年龄跨度大，男女比例约为1.47∶ 1[12]。以肾损害表现为主的IHES在临床上比较少见，本研究患者发病中位年龄36岁，男女比例2.6∶ 1，提示IHES伴肾损害好发于青壮年男性。IHES临床表现复杂多样，其症状和体征缺乏特异性，其表现主要取决于所受累靶器官及嗜酸性粒细胞浸润的程度。Ogbogu等[13]研究显示，IHES累及皮肤(69%)、肺脏(44%)、消化道(38%)、神经(21%)、心脏(20%)和脾脏(10%)。本研究18例患者主要是肾脏受累(100%)，其次是皮肤(27.8%)、肺脏(27.8%)、胃肠道(27.8%)和周围神经(11.1%)。IHES合并淋巴结肿大时，需与Kimura病相鉴别。Kimura病是一种罕见的淋巴组织增生性慢性炎症性疾病，以唾液腺和淋巴结受累最常见，伴血嗜酸性粒细胞和IgE水平升高，同时易合并肾损伤。IHES可表现为多系统受累，而Kimura病常以颌面头颈部肿块为主要表现，同时淋巴结病理以大量嗜酸性粒细胞浸润，形成嗜酸性小脓肿灶，毛细血管增生及间质纤维化为特点[14]。本组患者淋巴结肿大者均行活检，未见上述病理表现，可排除Kimura病。Churg-Strauss综合征(CSS)，又称嗜酸性肉芽肿性血管炎，是主要累及中、小动脉的系统性血管炎的一种类型，多伴血嗜酸性粒细胞增多，可累及肾脏，肾间质可见嗜酸性粒细胞浸润，需与IHES鉴别。本组患者抗中性粒细胞胞质抗体均阴性，肾活检未见血管炎表现，可排除CSS。F/P融合基因是4号染色体长臂12区部分片段缺失导致FGFR1与PDGFR融合，进而激活 PDGFRa 酪氨酸激酶，促进嗜酸性粒细胞增殖，F/P融合基因是IHES的病因之一[4]。因为此类嗜酸性粒细胞增高有明确原因，故将F/P融合基因阳性的IHES患者归入伴嗜酸性粒细胞增多和 F/P 异常的髓系或淋巴系统肿瘤。IHES 患者F/P融合基因阳性率10%～20%[15]，本组5例患者行骨髓F/P融合基因检测均为阴性。

本组患者中83.3%的IHES患者以肾脏损害起病，多数患者其肾外表现与肾损害平行出现，仅3例因肾外表现起病。肾损害以肾病综合征为主，肾损害严重者，甚至可进展至终末期肾病并需透析治疗。慢性肾功能不全亦较常见，6例进展至慢性肾功能不全的IHES患者病程较长，且早期未积极治疗。肾损害可表现为多种病理类型，本研究包括IgA肾病、膜性肾病、足细胞病、局灶节段性肾小球硬化、慢性间质性肾炎、膜增生样病变、系膜增生性病变，11例肾间质有嗜酸性粒细胞浸润，3例肾小球嗜酸性粒细胞浸润，12例免疫球蛋白或补体可沉积于肾小球毛细血管袢或系膜区。国外病例报道有膜性肾病[1-2]、局灶节段性肾小球硬化[3]、新月体肾炎[4-5]、间质性肾炎[3,6-7]、血栓性微血管病[8-9]、免疫触须样肾小球病[10]，国内目前仅有1例报道示系膜增生性病变[11]；大多数患者存在肾间质嗜酸性粒细胞浸润[3-8,10-11]，少数也有肾小球嗜酸性粒细胞浸润[8]；部分患者免疫荧光阳性[2,4,6,10-11]。本组患者未发现肾损害表现与肾脏病理间存在相关性。

IHES致肾损害的发病机制尚不清楚，可能与嗜酸性粒细胞浸润并释放炎症介质有关。嗜酸性粒细胞在肾组织中聚集并被激活后释放颗粒蛋白，包括嗜酸细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、过氧化物酶、氧自由基等细胞毒性因子[16]，从而引起肾脏损害。本研究部分IHES虽累及肾脏，但肾活检未见嗜酸性粒细胞浸润，提示其肾损害可能并非完全由嗜酸性粒细胞直接浸润所致，因嗜酸性粒细胞还能分泌多种细胞因子如转化生长因子α和β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和8等，参与诱导免疫反应[17]。同时不能除外在检测肾组织嗜酸性粒细胞浸润之前，大部分嗜酸性粒细胞已经脱颗粒，导致常规染色检查呈阴性。Wright等[18]报道IHES致嗜酸性心内膜心肌病患者，心肌活检未见嗜酸性粒细胞浸润，而免疫组化却发现受损的心肌组织中有嗜酸性颗粒蛋白沉积。也有报道IHES致血栓性微血管病患者，肾小球见嗜酸性粒细胞浸润及其脱颗粒，免疫组化示主要碱性蛋白沉积于肾小球和入球小动脉[8]。由此可见，在无嗜酸性粒细胞浸润的情况下，嗜酸性颗粒蛋白依然可导致靶器官损害。目前我们尚不清楚，IHES经治疗，血嗜酸性粒细胞计数恢复正常后，嗜酸性颗粒蛋白在组织器官中还可持续存在多长时间，这些蛋白是否是组织损伤持续存在的主要原因。

IHES治疗上应以降低血嗜酸性粒细胞计数、迅速控制症状、恢复重要脏器功能为首要目标，防止发生不可逆性损伤[13]。IHES是一种慢性嗜酸性粒细胞炎症疾病，目前除了异基因造血干细胞移植治疗方案，尚无其他有治愈可能的方案[19]。糖皮质激素是IHES治疗的首选药物。口服糖皮质激素对于大多数患者有效，泼尼松起始剂量一般为1 mg/(kg·d)，也可小剂量激素联合雷公藤多苷等免疫抑制剂诱导治疗，以减少激素用量。大多数患者血嗜酸性粒细胞计数用药后数日即可下降，但症状控制后在激素减量过程中容易出现病情反复。IHES 患者经过1个月的糖皮质激素治疗，85%的患者会完全缓解或部分缓解[13]。本研究15例随访患者激素治疗后93.3%尿蛋白下降或转阴、肾功能恢复或稳定，但激素减量或停药后53.3%嗜酸性粒细胞反跳，肾脏病复发，甚至进展至终末期肾脏病，故临床症状缓解后不应随意停激素，可小剂量激素或来氟米特、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂维持治疗。如果对激素治疗无反应，或不能耐受激素毒副作用，可增加或改用环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。羟基脲也是常用的二线药物，但大多数患者需要大剂量治疗才能有效地控制嗜酸性粒细胞增殖，用药2周左右才能起效，有血液系统及胃肠道副作用，其临床应用受到一定限制[20]。

本研究是目前为止最大样本的IHES合并肾损害的病例总结，有助于临床医生对IHES肾脏损害的临床病理特点的认识。但作为回顾性研究，存在一定局限性，部分患者资料收集不全，随访时间、治疗方案不统一，对预后的判断存在一定的局限性。仅部分患者行F/P融合基因检测，故不能确定F/P融合基因阳性是否与肾脏表现的多样性有关。

小结：IHES可发生肾脏损害，以肾病综合征为主要表现，病理类型多样，肾间质多数可见嗜酸性粒细胞浸润。多数患者经激素治疗后预后较好。

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(本文编辑 律 舟)

The renal impairment in patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome

DONGJianhua,XUShutian,TUYiyao,GUOJinzhou,ZHOUYuchao,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China*DONGJianhuaandXUShutianareconsideredtobefirstauthors

LIShijun(E-mail:lisj8855@163.com)

Objective：To explore the clinico-pathologic features, treatment and prognosis of renal impairment in patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome (IHES). Methodology：Eighteen patients with IHES were enrolled into this retrospective study. Their clinical, pathologic and follow-up data were investigated. Results：They were 13 male and 8 female with a median age of 36 years old (ranged from 9 to 67 y). They presented multiple organ dysfunctions including kidney (100%), skin (27.8%), lung (27.8%), gastrointestinal tract (27.8%) and peripheral nerve involvement (11.1%). The eosinophil count significantly increased (1 670～15 100/μl). Renal impairment was included nephrotic syndrome in 12 cases (66.7%), urinary abnormalities in 4 (22.2%), acute kidney injury in 2 (11.1%), and chronic renal insufficiency in 6 (33.3%). 15 cases underwent renal biopsy, the histological diagnosis was membranoproliferative glomerulonephritis in 3 cases, podocyte disease in 3, mesangial proliferative glomerulonephritis in 2, IgA nephropathy in 2, membranous nephropathy in 2, chronic interstitial nephritis in 2, and focal segmental sclerosis in one case. Eosinophil infiltrated into renal interstitium in 11 and into Glomerulus in 3) cases. Immunoglobulin or complement deposited in glomerulus in 12 cases. After treatment of glucocorticoid only or combination with other immunosuppressant, the eosinophil count was decreased. 15 patients were followed-up, 14(93.3%) showed the urinary protein decreased or renal function recovered. When the glucocorticoid is discontinued, eosinophil increased(8 cases),urine protein increased(1) in some patients, even progression to end-stage renal disease(1). Conclusion：IHES can induce renal impairmen.Nephrotic syndrome were common as clinical features. Pathologic types were various,infiltration of eosinophil were the common pathologic features. Glucocorticoid can improve the renal impairments. Prognosis were good in most of the patients.

hypereosinophilic syndrome idiopathic clinico-pathologic features glucocorticoids

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.001

国家自然科学基金(81270799);国家科技支撑计划课题(2015BAI12B05,2015BAI12B02)；江苏省临床医学科技专项(BL2012007)

南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)；*董建华和许书添为共同第一作者

李世军(E-mail:lisj8855@163.com)

2017-02-04

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