来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病效果观察

董吉，王绪明，王金平，邹丹

(1河南医学高等专科学校，郑州451191；2河南医学高等专科学校附属医院)

来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病效果观察

董吉1，王绪明2，王金平2，邹丹1

(1河南医学高等专科学校，郑州451191；2河南医学高等专科学校附属医院)

目的 探讨来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病的临床效果。方法 选取增殖性IgA肾病患者40例，按就诊顺序分为来氟米特组及激素组，每组20例。来氟米特组口服来氟米特及小剂量泼尼松[维持剂量为0.1 mg/(kg·d)]，激素组口服泼尼松[维持剂量为0.2 mg/(kg·d)]，疗程均为6个月。两组分别于治疗前，治疗1、3、6个月以及停药1、3个月时，检测24 h尿蛋白定量、血清肌酐(Scr)、血清白蛋白(SALB)、肾小球滤过率(eGFR)，治疗6个月结束时评价治疗效果，统计治疗期间不良反应情况。结果 与治疗前比较，两组治疗1个月时24 h尿蛋白定量明显下降，SALB明显升高(P均<0.05)；治疗3、6个月及停药1、3个月时，两组24 h尿蛋白定量、Scr均明显下降，SALB、eGFR均明显升高(P均<0.05)。治疗6个月及停药1、3个月时，来氟米特组24 h尿蛋白定量明显低于激素组(P均<0.05)。两组总有效率均为100%(P>0.05)。治疗期间，来氟米特组出现肝功能异常2例、白细胞轻度减少2例；激素组出现呼吸道感染2例、血糖升高2例、皮肤痤疮8例、向心性肥胖20例；两组不良反应发生率分别为20%、100%，两组比较P<0.01。结论 来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病短期疗效较好，不良反应较少。

增殖性IgA肾病；来氟米特；泼尼松；免疫抑制

IgA肾病是一组肾小球系膜区有IgA为主的颗粒性沉积的临床病理综合征，是我国最常见的原发性肾小球疾病[1，2]。IgA肾病的发病机制尚未完全明确，免疫系统调节异常在其发病中可能起到关键作用[3]。以往认为，IgA肾病患者预后良好，但长期大量随访发现，约1/3的IgA肾病患者在发病10～20年可进展为终末期肾衰竭[4,5]。增殖性IgA肾病是IgA肾病的严重类型之一，目前临床主要采用糖皮质激素治疗，但长期、大量应用糖皮质激素不良反应较多。来氟米特是抑制嘧啶合成的新型免疫抑制剂，可作用于免疫反应的多个阶段，但其能否用于IgA肾病的治疗目前尚不清楚。本研究探讨来氟米特联合小剂量泼尼松对增殖性IgA肾病的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2015年6月河南医学高等专科学校附属医院收治的增殖性IgA肾病患者40例，男25例、女15例，年龄(42.7±8.6)岁，伴高血压者15例。纳入标准：①年龄18～65岁；②病程≤1个月；③24 h尿蛋白定量≥1.0 g；④肾小球滤过率(eGFR)>50 mL/min；⑤间质纤维化<50%，并至少具备以下病变中的一种：a.细胞性新月体和(或)细胞纤维性新月体占全部肾小球比例≥10～<50%；b.毛细血管内增殖性病变；c.肾小球毛细血管袢坏死性病变；⑥近6个月内未接受免疫抑制剂、细胞毒性药物治疗。排除标准：①未完成本研究治疗方案者；②继发性IgA肾病，如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞病等；③ALT、AST或总胆红素超过正常上限1.5倍；④难以控制的高血压；⑤白细胞<3×109/L；⑥糖代谢异常，空腹血糖>6.2 mmol/L。按就诊顺序将患者分为来氟米特组及激素组，每组20例。两组性别、年龄等具有可比性。本研究经河南医学高等专科学校附属医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗，药物首选缬沙坦，目标剂量为160 mg/d；如不能耐受，可减至80 mg/d或停用。应用缬沙坦160 mg/d血压仍高于125/75 mmHg者加用二氢吡啶类钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、α受体阻滞剂等降压药，将血压控制在125/75 mmHg以下，但不能使用血管紧张素转换酶抑制剂类降压药。在此基础上，来氟米特组口服来氟米特及泼尼松：来氟米特起始剂量50 mg/d顿服，服药3天后减量至20 mg/d，连服6个月停药；泼尼松起始剂量0.6 mg/(kg·d)，最大剂量45 mg/d，顿服，每月减量0.1 mg/(kg·d)，维持剂量为0.1 mg/(kg·d)， 连服6个月停药。激素组口服泼尼松：起始剂量1 mg/(kg·d) ，最大剂量60 mg/d，顿服，连服2个月后减量，每月减量0.2 mg/(kg·d)，维持剂量为0.2 mg/(kg·d)，连服6个月停药。两组治疗期间均未使用其他免疫抑制剂或细胞毒性药物，可对症使用维生素D、钙剂、质子泵抑制剂、促红素、铁剂、抗感染药物等。

1.3 观察方法 ①24 h尿蛋白定量及血清肌酐(Scr)、血清白蛋白(SALB)、eGFR水平：两组分别于治疗前，治疗后1、3、6个月以及停药1、3个月，检测24 h尿蛋白定量、Scr、SALB、eGFR。24 h尿蛋白定量采用比色法，Scr、SALB采用Bayer ADVIA 1650全自动生化仪检测。②临床疗效：治疗6个月结束时评价治疗效果。完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.3 g，SALB≥35 g/L，Scr及eGFR正常或稳定；部分缓解：基础值的50%≤24 h尿蛋白定量≤0.3 g，SALB≥30 g/L，Scr及eGFR正常或稳定；无效：24 h尿蛋白定量<基础值的50%，Scr上升或eGFR下降。以完全缓解+部分缓解计算总有效率。③不良反应：记录两组治疗期间出现肝功能异常、白细胞减少、感染、皮肤痤疮、向心性肥胖等不良反应情况。

2 结果

2.1 两组各时点24 h尿蛋白定量及Scr、SALB、eGFR水平比较 与治疗前比较，两组治疗1个月时24 h尿蛋白定量明显下降，SALB明显升高(P均<0.05)；治疗3、6个月及停药1、3个月时，两组24 h尿蛋白定量、Scr均明显下降，SALB、eGFR均明显升高(P均<0.05)。与治疗1个月比较，两组治疗3、6个月及停药1、3个月时24 h尿蛋白定量、Scr均下降，SALB、eGFR均升高(P均<0.05)。与治疗3个月比较，来氟米特组治疗6个月及停药1、3个月时24 h尿蛋白定量、Scr均下降，eGFR均升高(P均<0.05)；激素组Scr下降，SALB、eGFR均升高(P均<0.05)。来氟米特组治疗6个月及停药1、3个月时 24 h尿蛋白定量均较激素组明显下降(P均<0.05)。见表1。

表1 两组各时点24 h尿蛋白定量及Scr、SALB、eGFR水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同组治疗1个月比较，#P<0.05；与同组治疗3个月比较，▲P<0.05；与激素组同时间比较，△P<0.05。

2.2 两组临床疗效比较 来氟米特组完全缓解14例、部分缓解6例，激素组完全缓解12例、部分缓解8例，两组总有效率均为100%(P>0.05)。

2.3 两组治疗期间不良反应情况 治疗期间，来氟米特组出现肝功能异常2例(经保肝治疗后恢复正常)、白细胞轻度减少2例，不良反应发生率为20%；激素组出现呼吸道感染2例(经对症治疗后好转)、血糖升高2例、皮肤痤疮8例、向心性肥胖20例，不良反应发生率为100%。两组不良反应发生率比较P<0.01。

3 讨论

IgA肾病的病理特征是以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区及毛细血管袢沉积，患者血液循环中糖基化异常的IgA1分子显著增加，刺激机体产生IgG抗体；在血液循环中抗原、抗体结合形成免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，并激活系膜细胞，导致系膜细胞增殖、分泌细胞外基质、释放细胞因子以及炎症趋化因子，如TNF-α、IL-6、TGF-β等，影响足细胞相关基因表达，造成足细胞损伤；刺激肾小管上皮细胞，促进肾小球-肾小管之间的“交叉对话”，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。随着IgA肾病免疫学发病机制研究的深入，免疫抑制剂逐渐用于治疗IgA肾病。大多数学者主张对蛋白尿持续不缓解患者应给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，亦有相关的临床随机对照试验，但纳入的IgA肾病患者较少进行病理学分型，造成各研究结果差异较大。如Ballardie等[6]研究显示，激素+环磷酰胺治疗者较不使用免疫抑制剂治疗者临床获益更大。Pozzi等[7]选取207例Scr<2.0 mg/dL、尿蛋白≥1.0 g/d的IgA肾病患者，随机分为治疗组(激素+硫唑嘌呤)及对照组(单纯激素)，结果发现加用硫唑嘌呤并未使治疗有效率升高，但可使不良事件发生风险增加。此外，有研究报道，单独应用激素治疗成人IgA肾病的效果肯定，尤其在减少蛋白尿方面，但并不能延缓肾功能衰竭进展[8～11]。目前对于IgA肾病国内外尚无统一有效的治疗方案。

本研究纳入IgA肾病的病理类型为增殖性IgA肾病，病理改变为新月体形成、毛细血管袢坏死和毛细血管内增殖，且患者24 h尿蛋白定量≥1.0 g。此类患者病情重、预后差，免疫因素在其发生、发展过程中作用更突出[6,12]。来氟米特作为新型免疫抑制剂，针对免疫反应的多个阶段发挥作用：能选择性、可逆性地抑制嘧啶合成的限速酶——二氢乳酸脱氢酶；抑制酪氨酸激酶，阻断蛋白酪氨酸磷酸化和IgG生成，抑制中性粒细胞黏附、趋化；阻断转录因子NF-κB活化，发挥抗炎作用，还可抑制抗体的产生和分泌[12]。目前，来氟米特已用于多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎[13,14]及系统性红斑狼疮[15,16]、控制器官移植术后排异[17,18]等，疗效确切。近年来其用于治疗膜增生性肾小球肾炎及过敏性紫癜性肾炎，临床效果亦较好[19,20]。但鲜见其用于治疗增殖性IgA肾病的报道。本研究两组治疗总有效率均为100%，但来氟米特组降低尿蛋白量的效果优于激素组，且不良反应发生率明显低于激素组。证实来氟米特联合小剂量泼尼松治疗增殖性IgA肾病短期疗效较好，不良反应较少。但由于本研究入组患者不同意重复进行肾活检，评价指标仅设定为24 h尿蛋白定量、Scr、SALB、eGFR等常用观察指标，且本研究病例数较少、随访时间较短，其远期疗效及安全性还需更多临床研究证实。

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河南省医学科技攻关计划项目(201304095)。

邹丹(E-mail： zd6986@sina.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.015

R692.3

B

1002- 266X(2017)28- 0051- 03

2017- 02-10)