1，25（OH）2D3治疗强直性脊柱炎的临床研究

马新美+朱桂启+王凌+张华+侯娜莉+刘利鹏+张永泉+李璐

【摘 要】目的：觀察初诊强直性脊柱炎患者25（OH）D3水平，并探讨1，25（OH）2D3是否对强直性脊柱炎有潜在治疗作用。方法：收集60例初诊强直性脊柱炎患者和40例健康对照组血清标本，采用酶联免疫法测定血清25（OH）D3水平。将强直性脊柱炎组患者按1∶1比例随机分为1，25（OH）2D3治疗组和常规治疗组，每组30例。常规治疗组采用洛索洛芬钠+沙利度胺治疗，1，25（OH）2D3治疗组在常规治疗组基础上加维生素D治疗。观察2组患者在0，4，12周的25（OH）D3水平、BASDAI评分、ESR、CRP变化，评判治疗效果。结果：①初诊强直性脊柱炎患者血清25（OH）D3水平显著低于健康对照组（t = 7.19，P < 0.01），且与BASDAI评分、CRP呈显著负相关（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），

与ESR无明显相关性（r = -0.48，P > 0.05）。②治疗4周后，1，25（OH）2D3治疗组BASDAI评分、CRP及25（OH）D3显著低于常规治疗组，差异均有统计学意义（t = 2.23，P < 0.05；t = 2.16，P < 0.05；t = 2.38，P < 0.01）；治疗12周后，1，25（OH）2D3治疗组BASDAI评分、CRP及25（OH）D3显著低于常规治疗组，差异均有统计学意义（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）；在第4，12周，1，25（OH）2D3治疗组ESR低于常规治疗组，但差异无统计学意义（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）。结论：25（OH）D3在强直性脊柱炎的发生、发展中有重要作用，1，25（OH）2D3添加治疗能有效改善强直性脊柱炎患者的BASDAI评分及临床症状，具有较高治疗前景。

【关键词】 脊柱炎，强直性；1，25（OH）2D3；25（OH）D3；BASDAI评分

Clinical Study on the Treatment of Ankylosing Spondylitis with 1，25（OH）2D3

MA Xin-mei，ZHU Gui-qi，WANG Ling，ZHANG Hua，HOU Na-li，LIU Li-peng，ZHANG Yong-quan，LI Lu

【ABSTRACT】Objective：To observe the level of 25（OH） D3 in patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis and to investigate whether 1，25（OH）2D3 has a potential therapeutic effect on ankylosing spondylitis.Methods：Serum samples were collected from sixty patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis and 40 healthy people，and the enzyme-linked immunosorbent assay was used to detect the level of serum 25（OH） D3.The patients of ankylosing spondylitis were randomly divided into a 1，25（OH）2D3 treatment group and a conventional treatment group according to the ratio of 1 to 1，with 30 cases in each group.The conventional treatment group was treated with Lo Solo Finn sodium and thalidomide，and the patients in the 1，25（OH）2D3 treatment group were treated with vitamin D based on the treatment for the conventional treatment group.The levels of 25（OH）D3，BASDAI scores，and changes ESR and CRP in the two groups were observed respectively before treatment，after four and twelve weeks of treatment to evaluate the results.Results：①The level of 25（OH）D3 in the serum of patients with ankylosing spondylitis was significantly lower than that of the healthy control group（t = 7.19，P < 0.01）.It was negatively correlated with the scores of BASDAI and CRP

（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），and had no significant correlation with ESR（r = -0.48，P > 0.05）.②After four weeks of treatment，the BASDAI score，

CRP and 25（OH）D3 of the 1，25（OH）2D3

treatment group were significantly lower than those of the conventional treatment group，and the differences were statistically significant（t = 2.23，P < 0.05；

t = 2.16，P < 0.05；t = 2.38，P < 0.01）.After 12 weeks of treatment，the BASDAI score，CRP and 25（OH）D3 of the 1，25（OH）2D3 treatment group were significantly lower than those of the conventional treatment group，and the differences were statistically significant（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）.In the fourth and twelfth weeks，the ESR of the 1，25（OH）2D3 treatment group was lower than that of the conventional treatment group，but the difference was not statistically significant（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）.Conclusion：25（OH）D3 plays an important role in the occurrence and development of ankylosing spondylitis and therapy with 1，25（OH）2D3

can effectively improve the BASDAI score and clinical symptoms of patients，with high therapeutic potential.

【Keywords】spondylitis，ankylosing；1，25（OH）2D3；25（OH）D3；BASDAI score

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯脊柱、骶髂关节和外周关节，也可累及眼、肾脏、心血管等器官的慢性自身炎症性疾病。其发病机制尚未完全明确。有研究报道，许多自身免疫性疾病患者存在维生素D缺乏，补充维生素D可能对系统性红斑狼疮、炎症性肠病等自身免疫性疾病有益[1]。目前国内外针对维生素D在AS中的作用仅限于少量横断面研究，入选患者大多并非初诊。由于激素和免疫抑制剂治疗可使患者血清25（OH）D3水平下降，故上述研究缺乏严谨性与说服力。血清中25（OH）D3是维生素D的主要循环形式，其半衰期较长，血液浓度稳定，可直接反映机体维生素D的水平。本研究通过动态监测AS患者体内25（OH）D3水平与BASDAI评分及相关炎性指标的相关性，并探讨添加1，25（OH）2D3

对AS治疗是否有效。

1 临床资料

选择2015年1月至2016年6月在枣庄市立医院风湿免疫科就诊的初诊AS患者60例为AS组，男44例，女16例；年龄18～55岁，平均（31.2±

9.9）岁。所有患者符合1984年美国风湿病学会（ACR）修订的纽约诊断标准[1]。另选取40例健康体检者作为健康对照组，男30名，女10名；年龄18～58岁，平均（32.0±10.1）岁。2组在年龄、性别等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。按1∶1比例将AS组随机分为1，25（OH）2D3治疗组和常规治疗组，每组30例。所有受试者进入研究前半年内未用过维生素D制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及肿瘤坏死因子拮抗剂，肝肾功能正常，排除合并其他自身免疫性疾病者。本研究经枣庄市立医院伦理委员会批准，并取得受试对象的知情

同意。

2 方 法

2.1 检测方法 所有研究对象晨起空腹采集外周静脉血3 mL，2700 r·min-1离心机离心10 min，吸取上层血清-80℃低温保存。采用酶联免疫法测定血清中的25（OH）D3水平。按试剂盒说明书操作。试剂盒购自英国Immunodiagnostic SystemsLinited公司。魏氏法检测ESR，免疫散射速率比浊法检测CRP。

2.2 治疗方法 常规治疗组给予洛索洛芬钠（山东齐都药业有限公司，批号1D1610027）60 mg，每日3次，口服；沙利度胺（常州制药有限公司，批号16062331）75 mg，每晚1次，口服。1，25（OH）2D3

治疗组在常规治疗组基础上加用1，25（OH）2D3

（上海罗氏制药公司，批号B4140）0.25 ug，每日1次，口服。

2.3 观察指标 测定AS组及健康对照组血清

25（OH）D3水平，详细记录AS患者年龄、性别、日照时间等，在0，4，12周测定患者ESR、CRP等临床指标及Bath AS疾病活动指数（BASDAI）评分。在0，4，8，12周检测血清钙水平，血钙>

2.75 mmol·L-1，则退出试验，给予对症治疗。

2.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用配对t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 AS组血清25（OH）D3水平与BASDAI、ESR、CRP相关性 AS组患者血清25（OH）D3水平为（18.84±4.03）ng·mL-1，健康对照组为（25.51±5.23）ng·mL-1，2组之间差异有统计学意义（t = 7.19，P < 0.01）。血清25（OH）D3水平與AS患者的BASDAI评分、CRP呈显著负相关

（r = -0.57，P < 0.05；r = -0.53，P < 0.05），与ESR无明显相关性（r =-0.48，P > 0.05）。

3.2 1，25（OH）2D3治疗组与常规治疗组主要疗效指标比较 治疗前，1，25（OH）2D3治疗组与常规治疗组BASDAI评分、ESR、CRP、25（OH）D3

水平差异无统计学意义（t = 0.57，t = 0.65，t = 0.74，t = 0.61，P > 0.05）。治疗4周后，1，25（OH）2D3治疗组BASDAI评分、CRP显著低于常规治疗组，25（OH）D3显著高于常规治疗组，差异均有统计学意义（t = 2.23，P < 0.05；t = 2.16，P < 0.05；

t = 2.38，P < 0.01）；治疗12周后，1，25（OH）2D3

治療组BASDAI评分、CRP显著低于常规治疗组，25（OH）D3显著高于常规治疗组，差异均有统计学意义（t = 3.15，P < 0.01；t = 2.38，P < 0.05；t = 6.32，P < 0.01）；在第4，12周，1，25（OH）2D3治疗组ESR低于常规治疗组，但差异无统计学意义（t = 0.92，t = 1.96，P > 0.05）。见表1。

3.3 不良反应 1，25（OH）2D3治疗组胃痛及不适1例（奥美拉唑对症处理后症状缓解）、困倦2例、便秘3例、口干2例。常规治疗组胃痛及不适2例（奥美拉唑对症处理后症状缓解）、困倦3例、便秘1例、口干3例。未发现维生素D3的相关不良反应，如头痛、高钙、肾结石等。无失访患者。

4 讨 论

维生素D是一种激素前体，在体内经肝细胞线粒体内的25-羟化酶羟化形成25（OH）D3，25（OH）D3转运到肾脏后，被近端肾小管上皮细胞线粒体25（OH）D3-1a羟化酶羟化，生成

1，25（OH）2D3。25（OH）D3和1，25（OH）2D3是主要用于评价体内维生素D状态的代谢物，最主要的循环中代谢物是25（OH）D3，可作为临床监测维生素D水平的共识指标[2]，而活性代谢物是1，25（OH）2D3。1，25（OH）2D3与靶细胞核内受体结合，激活靶基因，导致细胞内一系列代谢转变而产生生物效应。除了钙调节作用外，活化维生素D对免疫细胞有免疫调节作用，可以通过抑制树突状细胞（DC）和T淋巴细胞的生长、分化，抑制过度活跃的炎症反应，参与免疫调节[3-4]。己证实维生素D可以在诱导（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子等Th1细胞因子产生减少的同时，增加Th2细胞因子产生，从而促进活化的T细胞向Th2细胞的分化[5]。而Th1被认为与慢性炎性自身免疫系统疾病的发病机制相关[6]。

AS的病因以及发病机制目前仍未明确，但T细胞的免疫功能异常及IL-6和TNF-a等细胞因子的异常分泌在本病的发病中具有重要作用[7]。活性维生素D能抑制上述炎症因子的表达，故其可能参与AS发病机制。Mermerci等[8-9]研究发现血清25（OH）D3明显低于健康对照组，且可能与疾病活动度具有相关性。这进一步揭示了AS的发生发展与维生素D3具有重要的关系，维生素D3可能对AS具有防治作用。但目前大多局限于横断面研究，缺少纵向观察及外源性维生素D干预治疗的相关研究。

AS患者中普遍存在骨量丢失，疾病早期即可出现骨质疏松，骨质疏松所导致的骨痛及脊柱变形也加重了患者的病情[13-14]。Mermerci等[8]发现AS组腰椎、股骨颈骨密度和血清维生素D水平均低于健康对照组。谢建丽等[15]研究发现，维生素D水平降低与骨代谢活跃及炎性指标升高存在关联，AS患者维生素D水平降低可导致骨质疏松发病率的升高及骨代谢活跃。本研究发现

1，25（OH）2D3治疗组疾病活动度及炎症指标下降更快更显著，提示1，25（OH）2D3在AS病情进展中发挥一定作用。这进一步提示在AS发病初期加用1，25（OH）2D3进行辅助治疗可帮助患者更早缓解和控制病情。

综上所述，维生素D与AS之间存在一定联系，AS患者体内普遍缺乏维生素D。维生素D参与钙、磷及骨代谢，通过抑制过度活跃的炎性反应抑制免疫，从而对免疫系统发挥重要作用。对AS患者适量补充1，25（OH）2D3可有助于病情的控制与改善，但其具体的作用机制尚不清楚，需要进一步研究。

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收稿日期：2017-04-21；修回日期：2017-06-20