新型口服抗凝药利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中的研究

潘培培　　林丽芳　　方建梅　　周浩

[摘要] 目的 分析新型口服抗凝藥利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中临床应用的研究。 方法 选择本院心内科2015年2月～2016年11月80例急性冠状动脉综合征患者为研究对象，分为实验组和对照组，每组各40例，实验组在常规治疗基础上，加用利伐沙班2.5 mg 每日2次口服进行治疗，对照组在常规治疗基础上，行低分子肝素0.4 mg 每日2次腹壁皮下注射进行治疗，对比两组患者用药后的治疗效果心脑血管事件以及并发症出血事件的发生率，分析新型口服抗凝药利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中的使用效果。 结果 实验组发生心绞痛发作2例，再发心肌梗死1例，心律失常2例，发生率12.5%，对照组发生心绞痛发作1例，再发心肌梗死2例，心律失常 1例，发生率10.0%，两组患者用药后的心脑血管事件比较，差异无统计学意义（P>0.05）。实验组发生牙龈出血1例，鼻腔出血1例，总出血率为5.0%，对照组发生牙龈出血2例，鼻腔出血1例，总出血率为7.5%，两组患者用药后总出血率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 新型口服抗凝药利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中的应用有效、安全。同时给予加强用药宣教、病情观察及并发症出血处理，可安全有效地应用药物，有利于患者的愈合。

[关键词] 新型口服抗凝药；利伐沙班片；急性冠状动脉综合征；心脑血管事件；出血

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）21-0021-04

Study on the new oral anticoagulant of rivaroxaban tablets in acute coronary syndrome

PAN Peipei LIN Lifang FANG Jianmei ZHOU Hao

Department of Cardiology， the First Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To study the clinical application of a new oral anticoagulant of rivaroxaban tablet in acute coronary syndrome. Methods Eighty patients with acute coronary syndromes in the Department of Cardiology in our hospital from February 2015 to November 2016 were selected as the research subjects. The patients were divided into experimental group and control group， with 40 patients in each group. The experimental group was further orally given 2.5 mg of rivaroxaban twice a day on the basis of conventional treatment. The control group was given abdominal subcutaneous injection of 0.4 mg of low molecular weight heparin twice a day on the basis of conventional treatment. The curative effect， cardiovascular and cerebrovascular events and the incidence rate of complications of bleeding were compared between the two groups of patients after drug administration. The application effect of the new oral anticoagulant of rivaroxaban tablets in the treatment of acute coronary syndrome was analyzed. Results Two cases of angina pectoris， 1 case of recurrent myocardial infarction， 2 cases of arrhythmia were observed in the experimental group， and the incidence rate was 12.5%. 1 case of angina pectoris， 2 cases of recurrent myocardial infarction， and 1 case of arrhythmia were observed in the control group， with the incidence rate of 10.0%. There was no statistically significant difference between the two groups in the cardiovascular and cerebrovascular events after drug administration （P>0.05）. 1 case of gingival bleeding and 1 case of nasal bleeding were observed in the experimental group， with the total bleeding rate of 5.0%. 2 cases of gingival bleeding and 1 case of nasal bleeding were observed in the control group， with the total bleeding rate of 7.5%. There was no statistically significant difference in the total bleeding rate after drug administration between the two groups（P>0.05）. Conclusion The application of new oral anticoagulant of rivaroxaban tablets in acute coronary syndrome is effective and safe. At the same time， enhanced medication education， disease observation and treatment of bleeding complications are able to realize safe and effective application of drugs， which is conducive to patients' recovery.

[Key words] New oral anticoagulant； Rivaroxaban tablets； Acute coronary syndrome； Cardiovascular and cerebrovascular events； Bleeding

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的综合征[1]。随着我国人口老龄化进展，其发病率、致死率逐年上升。因此稳定斑块、抗血小板、抗凝治疗[2]在急性冠状动脉综合征二级预防中显得尤为重要。以往应用的传统抗凝药如低分子肝素皮下注射比较多，存在给药途径较繁琐、注射部位较易出现瘀斑等问题，造成其临床应用不便。近年来，随着新型抗凝药的出现，给ACS治疗带来了一股新气象，但临床应用少。本文对本院心内科2015年2月～2016年11月利用新型口服抗凝药利伐沙班片和低分子肝素治疗的急性冠状动脉综合征的80例患者的临床效果和安全性进行比较，帮助临床拓宽对急性冠状动脉综合征患者治疗的方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2015年2月～2016年11月收治的ACS患者80例，将其随机分为实验组和对照组。实验组40例，男28例，女12例；年龄58～76岁，平均（63.0±3.0）岁；病程1～12年，平均（3.0±0.8）年。对照组40例，男29例，女11例；年龄56～78岁，平均（62.0±2.8）岁；病程2～11年，平均（3.5±0.9）年。两组性别、年龄、病程时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均使用双联抗血小板药物（阿司匹林+氯吡格雷）、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、倍他乐克等常规治疗。实验组在常规治疗基础上，加用利伐沙班2.5 mg 每日2次口服，持续时间3～5 d。对照组在常规治疗基础上，行低分子肝素0.4 mg 每日2次腹壁皮下注射，持续时间3～5 d。对两组患者用药后的治疗效果心脑血管事件和并发症出血事件的发生情况进行比较分析。

1.3 疗效判断指标

对两组患者用药后发生心脑血管事件进行比较，心脑血管事件包括致死性和非致死性心脑血管事件[3]，临床事件：具体包括心绞痛发作（缺血胸痛，心电图改变）、再发心肌梗死（缺血胸痛，心电图改变，心肌标志物升高）、心律失常（心电监测或心电图提示：新发房颤、新发室性心律失常）、卒中（突发脑卒中的症状，头颅CT或MRI提示脑卒中）、死亡。

1.4 出血事件

出血事件指发生各种自发性出血事件，主要分为轻微出血 （minor bleeding）、非严重临床相关出血（non-major clinically relevant bleeding）、严重出血（major bleeding）。严重出血定义为临床上明显的出血，包括血红蛋白下降大于或等于20 g/L，或输注大于或等于2个单位的红细胞或全血，或涉及危险部位（如颅内、眼、心包、关节、腹膜后）或致命的出血。非严重临床相关严重出血定义的临床的明显出血，但需进行处理。轻微出血为不符合严重出血定义为不符合严重出血和非严重临床相关出血的其他出血[4]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义[5]。

2 结果

2.1 两组患者用药后心脑血管事件比较

实验组心脑血管事件5例，包括心绞痛发作2例，再发心肌梗死1例，心律失常2例，为新发房颤，无死亡、卒中病例，心脑血管事件发生率12.5%；对照组心脑血管事件4例，包括心绞痛发作1例，再发心肌梗死2例，心律失常 1例，为新发房颤，无死亡、卒中病例，发生率10.0%。两组患者治疗效果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组患者出血事件发生情况比较

两组患者用药后出血发生情况均为轻微出血，实验组发生牙龈出血1例，鼻腔出血1例，总出血率为5.0%；对照组发生牙龈出血2例，鼻腔出血1例，总出血率为7.5%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 討论

冠状动脉粥样硬化导致内膜损伤或易损斑块破裂，从而继发血小板聚集、血栓形成，最终致冠状动脉非完全或完全堵塞，其急性冠状动脉综合征的发病机制说明双联抗血小板药联合抗凝药在治疗急性冠状动脉综合征中的重要性[6]，但由于传统的抗凝药如低分子肝素存在给药途径较繁琐、注射部位易出现瘀斑等问题。近年来，新型口服抗凝药的出现，给ACS抗栓治疗带来了新视角。选取本院2015年2月～2016年11月ACS患者80例，将其随机分为实验组和对照组，实验组在常规治疗基础上，加用利伐沙班2.5 mg每日2次口服，持续时间3～5 d，对照组在常规治疗基础上，行低分子肝素0.4 mg 每日2次腹壁皮下注射，持续时间3～5 d。通过对比两组患者用药后的治疗效果心脑血管事件及并发症出血事件的发生率，分析新型口服抗凝药利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中的使用效果。通过对患者进行分组比较，实验组发生心绞痛发作2例，再发心肌梗死1例，心律失常2例，心脑血管事件发生率12.5%，对照组发生心绞痛发作1例，再发心肌梗死2例，心律失常 1例，发生率10.0%，两组患者用药后心脑血管事件比较，差异无统计学意义（P>0.05）。实验组发生牙龈出血1例，鼻腔出血1例，总出血率为5.0%，对照组发生牙龈出血2例，鼻腔出血1例，总出血率为7.5%，两组患者用药后总出血率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。临床研究可以明确的是对于急性冠状动脉综合征患者，在双联使用抗血小板药物治疗基础上低剂量使用利伐沙班（2.5 mg 每日2次）可以改善患者预后[7]。新型口服抗凝药利伐沙班是一种高选择性、可逆性直接X因子抑制剂，能抑制凝血酶原转化为凝血酶[8]，其有较高的生物利用度（60%～80%），可以作为急性冠状动脉综合征患者低剂量辅助治疗的有效手段之一[9]。与以往抗凝药比较，利伐沙班治疗窗广、波动范围小，治疗更简单、方便，起效快，一般在给药后2.5～4 h达到血药峰浓度[10]。且利伐沙班与其他药物如非甾体类抗炎药或地高辛等同时服用相互影响较小，同时年龄、性别因素以及食物对其影响也较小，与华法林相比，可更纯粹地发挥抗凝作用[11]。但其仍存在很多不足如缺少有效拮抗剂，一旦发生因服药过量致大出血时，无有效止血方法。因此，需要医护人员对患者做好用药宣教、病情观察与并发症出血的处理，做到早发现、早预防、早治疗，使利伐沙班在急性冠状动脉综合征患者临床治疗中发挥最佳治疗效果，促进患者康复。

3.1 利伐沙班的用药宣教

由于利伐沙班不是直接作用于凝血酶，故其用药剂量无需根据患者的PI及INR来调整，从而减少了患者因反复静脉采血所带来的焦虑和不适，利伐沙班在胃肠道吸收时不受食物及其他药物影响，加之口服给药途径较低分子肝素皮下注射简单、方便，这些均使患者服药依从性增加。但由于利伐沙班在年轻患者体内半衰期为9 h，而在老年患者体内半衰期则延长至12 h[12]，且其清除代谢的2/3通过肝脏，另1/3通过肾脏排泄。故医护人员严格掌握用药剂量的同时，应严密监测患者肝肾功能，尤其对于肝肾功能不全者，需谨慎使用，如发现化验指标升高时，应立即汇报，并积极进行对症处理。同时为保持药物疗效，应加强用药宣教，发放利伐沙班宣教单，并根据患者的年龄、文化程度、职业以及性格等特点制定个体化的宣教方案，积极主动详细地指导患者定时服药，同时讲解有关使用该药物的目的、作用、用法及可能出现的药物副作用，特别对于老年患者，多与其沟通讲解，并告知患者为达到最佳治疗效果，需2.5 mg每天2次口服。同时认真倾听患者主诉，耐心地给予解答，消除紧张情绪，使患者在最佳的心理状态下接受治疗[13]，使患者能基本掌握药物的注意事项。

3.2 加强病情观察与出血观察

2011年，Ⅲ期临床试验ATLAS ACS 2-TIMI51研究[14]结果显示：对近期发生急性冠状动脉综合征的患者，使用利伐沙班可使心血管源性死亡、心肌梗死、卒中发生率降低16%，但急性冠状动脉综合征患者病情仍较复杂危重，且往往多伴有多支血管病变，随时可能发生心绞痛、再次心肌梗死、心律失常等心脑血管事件，无法避免利伐沙班出血风险的增加[15]。医护人员应在用药过程中时刻观察患者的用药效果、局部及全身反应，重视患者主诉[16]，同时严密监测观察患者的生命体征变化，密切关注监测患者的血压、心率、意识、呼吸等变化情况，同时做好相关数据的记录[17]。发现ST段明显改变或胸痛症状加剧等，认真评估疼痛性质、部位、持续时间，同时应立刻给予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，快速建立静脉通路，予硝酸甘油针剂微泵维持，指导患者绝对卧床休息，减少心肌耗氧量，避免并发症的发生和梗死面积的扩大。医护人员应严密观察心电图的波形、节律、频率和ST段变化，学会识别各种心律失常如房颤、室早、室速等，做好相关数据记录，为治疗心律失常提供相关信息，严密观察用药后患者的血压、血红蛋白、肝肾功能、凝血指标等，若有异常，应提高警惕[18]。同时观察有无牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、尿血、便血及女性患者月经量增多等现象，如出现以上出血征象，立即遵医嘱给予相应的止血措施。发生皮肤瘀斑时，应保持床单平整，指导患者穿着柔软衣裤，勤剪指甲，以免抓伤皮肤，进行注射操作时，应延长局部加压时间，并观察有无渗血情况。发生牙龈出血时，可用明胶海绵贴敷止血，及时用生理盐水清除口腔内陈旧血块，加强口腔护理，同时鼓励患者进餐前后勤漱口。发生鼻出血时，指导患者前额及后颈部冷敷，或用明胶海绵填塞，暂时止血。患者出现便血时，遵医嘱给予禁食、补液、耐信针剂等保胃治疗，定期复查血常规、大便隐血，指导患者绝对卧床休息，同时加强病情监测，观察大便的颜色、性质和量，若患者出现面色苍白、出冷汗、心率快、血压下降等出血性休克症状时，应迅速建立静脉通路，快速补液，配合抢救和止血处理，必要时予胃肠镜诊断及治疗。本实验组发生鼻腔出血1例、牙龈出血1例，均有效控制出血。

急性冠状动脉综合征患者在常规双联抗血小板治疗的基础上加用低剂量的新型口服抗凝药利伐沙班（2.5 mg 每日2次）可以改善预后，在临床治疗上具有较大的应用价值，在欧盟已被批准用于急性冠状动脉综合征二级预防治疗[19]，是一种比较理想的口服抗凝药。医护人员应加强做好用药宣教，严格掌握用药剂量，严密观察患者的用药效果，加强病情观察和出血处理，合理使用药物，警惕潜在出血风险[20]，使利伐沙班在急性冠状动脉综合征患者治疗中发挥更大疗效，促进患者康复。

综上所述，新型口服抗凝药利伐沙班片在急性冠状动脉综合征中的应用有效、安全。同时给予加强用药宣教、病情观察及并发症出血处理，可安全有效地应用药物，有利于患者的愈合。

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（收稿日期：2017-04-10）