0.1%他莫克司滴眼液治疗慢性移植物抗宿主病相关干眼症疗效的评估

顾正宇 廖荣丰

·临床研究·

0.1%他莫克司滴眼液治疗慢性移植物抗宿主病相关干眼症疗效的评估

顾正宇 廖荣丰

目的 探讨0.1%他莫克司(FK506)滴眼液对慢性移植物抗宿主病(cGVHD)相关干眼症的治疗效果。方法 将入组患者随机分为A组(7例14只眼)和B组(7例14只眼)。A组使用0.1%FK506滴眼液、0.3%玻璃酸钠滴眼液及佩戴角膜绷带镜进行治疗。B组使用0.3%玻璃酸钠滴眼液、佩戴角膜绷带镜进行治疗。A组和B组分别于治疗前、治疗后1个月各时间点对患者进行主观指标检测：眼表疾病指数(OSDI)以及客观指标检测：Schirmer I试验(SIt)、泪膜破裂时间(BUT)和角膜荧光素染色(FL)。分析两组治疗前后主观和客观指标的改善情况。并采用独立样本t检验比较两组之间的疗效差异。结果 OSDI评分、BUT和FL在两组治疗后均较治疗前有统计学意义(P<0.05)。SIt在A组治疗前后差异有统计学意义，但B组无统计学意义。治疗后，主观指标和客观指标得到改善，A组与B组之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论 使用0.1%FK506滴眼液治疗cGVHD相关干眼症，在改善主观症状和客观指标方面有更显著的效果。

慢性移植物抗宿主病；干眼症；0.1%FK506

[临床眼科杂志，2017，25：289]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:289]

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是指骨髓移植后，外来的免疫活性细胞在宿主内增殖后，识别了受体的不同组织相容性抗原，对受体的某些组织或器官进行免疫攻击产生损害[1]。干眼是GVHD常见的晚期并发症，发病率为 40%～60% 。GVHD患者一旦发生干眼症状，病情进展速度快，而且影响视力和生活质量[2，3]。通常，治疗干眼症常用的方法包括使用人工泪液、自体血清、局部激素等[4，5]。但是对于慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)相关干眼症，特别是中重度干眼者，常规的使用人工泪液、局部抗炎等，疗效有限。全身使用他莫克司(FK506)和糖皮质激素是血液科治疗 cGVHD 的经典方法, 但其治疗干眼症的发展效果有限。在眼科，0.1%FK506滴眼液作为免疫抑制剂，通常被用于过敏性结膜炎、角膜移植术后。对于cGVHD相关干眼的患者，单纯全身使用免疫抑制剂隐含着全身药物毒性的风险。为了避免这些副作用，使用含有0.1%FK506的滴眼液可能对于cGVHD并发干眼症的患者更加适合[6-8]。因此，我们进行初步研究对0.1%FK506滴眼液治疗cGVHD相关干眼症的安全性和有效性进行评估。

资料与方法

一、一般资料

采用前瞻性随机双盲研究方法。共纳入2015年12月至2017年2月在安徽医科大学第一附属医院初步确诊为cGVHD相关干眼症患者14例(28只眼)。纳入标准：(1)骨髓干细胞移植术后患者,移植时间大于3个月；(2)干眼患者，主观或客观指标异常。排除标准：(1)排除了患者其他眼表疾病，除了干眼；(2)排除全身其他疾病：如风湿，肝肾器官抑制术后；(3) 无法定期就诊者。

二、干眼的评定方法

1.眼表疾病指数(OSDI)：OSDI是干眼症最常用的问卷之一，评价内容包含12项，分别对过去1周的眼表症状、视功能、环境因素进行评估。按照每项发生频率及持续时间分为5级，分别记为0～4分。OSDI评分计算公式：全部积分总和×25/测评题目总数。满分100分。一般认为≤13分为正常。

2.Schirmer I 试验(SIt)：反映泪液的基础分泌。检查方法为：取一5 mm×35 mm的滤纸，轻轻置于被检者下睑结膜囊中外1/3交界处，嘱患者轻轻地闭眼，5 min后取下滤纸，测量湿长。一般认为<10 mm/5 min为异常。

3.泪膜破裂时间(break-up time of tear film,BUT)测定：BUT反映泪膜稳定性。检查方法为：在被检者结膜囊内滴1滴(1～2 μl)1%荧光素钠，嘱眨眼，BUT为从最后一次瞬目后睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间。一般认为BUT<10 s为异常。

4.角膜荧光染色(FL)：荧光素染色阳性反应角膜上皮缺损(不连续)，评分方法将角膜分为4个象限，规定无染色为0，有染色则分轻、中、重3级，共计0～12分。

三、试验方法

将入组患者随机分为两组：A组(7例14只眼)和B组(7例14只眼)。A组给予0.1%FK506滴眼液、0.3%玻璃酸钠滴眼液，分别每天4次连续使用1个月及佩戴角膜绷带镜(3周)进行治疗。B组使用0.3%玻璃酸钠滴眼液，每天4次连续使用1个月，佩戴角膜绷带镜(3周)进行治疗。在研究期间,患者不被允许使用其他眼表药物。由同一个检测者对患者进行眼部OSDI评分和客观指标检测。

两组分别于治疗前、治疗后1个月各时间点对患者进行主观指标检测：OSDI评分以及BUT测定和FL检查、SIt检测。BUT测定3次并取平均值。BUT和角膜荧光染色测定后至少30 min进行SIt。

四、统计学方法

结 果

一、治疗前两组患者基本情况比较

A组患者7例，男性5例，女性2例，平均年龄(32.8±4.9)岁，骨髓移植(bone marrow transplant,BMT)后平均病程(9.6±2.9)个月。B组男性4例，女性3例，平均年龄(34.1±4.7)岁，BMT后平均病程(10.8±2.6)个月。两组在性别、年龄、病程差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基本情况比较

二、 两组治疗前后眼部主观及客观评价的差异

治疗前，A组与B组的OSDI评分、客观指标差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。OSDI评分在A组和B组两种不同方法治疗后均较治疗前有统计学意义(P<0.05)(见表3,4)。治疗后，A组评分低于B组评分且差异有统计学意义(29.10±5.92 vs 45.25±8.71，P<0.05)。BUT在A组和B组治疗后均较治疗前差异有统计学意义(A组：3.60±0.75 vs 7.10±1.30，P<0.05;B组：3.30±1.03 vs 5.68±1.17，P<0.05)。治疗后，BUT在A组均高于B组且差异有统计学意义(7.10±1.30 vs 5.68±1.17，P<0.05)。SIt 在A组治疗前后差异有统计学意义(4.00±0.97vs7.00±1.17，P<0.05)；但有意思的是，治疗后，B组的SIt与治疗前相比差异并无统计学意义(3.75±0.85 vs 4.30±0.92，P>0.05)。FL在A组和B组治疗后均较治疗前差异有统计学意义(A组：10.20±1.15 vs 94.10±0.91，P<0.05;B组：10.35±1.09 vs 6.05±1.00，P<0.05)。治疗后，FL在A组均低于B组且差异有统计学意义(4.10±0.91 vs 6.05±1.00，P<0.05)。(见表3～5，图1)

图1 A、C示：治疗前裂隙灯及荧光染色所见；B、D示：0.1%FK506+基础治疗方法治疗1个月后裂隙灯及荧光染色所见

三、不良反应

所有患者均未发生明显的角膜溃疡、眼压高、感染性角结膜炎等不良反应事件。

表2 两组治疗前主观及客观评价比较

表3 A组治疗前后主观及客观评价比较

表4 B组治疗前后主观及客观评价比较

表5 两组治疗后主观及客观评价比较

讨 论

移植物抗宿主病(GVHD)是指外来的免疫活性淋巴细胞在宿主体内增殖后，攻击宿主组织器官所造成的免疫性损伤。有急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)之分，前者发生在骨髓移植(BMT)后3个月内，后者发生在骨髓移植(BMT)3个月以后。眼是cGVHDs容易累及的器官之一，其中干眼症最多见的眼部表现, 发病率为 40%～60% 。cGVHD导致干眼的机制主要是淋巴细胞浸润泪腺组织， 引起泪腺炎症、纤维化，泪液分泌量明显下降。之前已有相关试验结果指出，干眼症状与泪腺的纤维化呈正相关。同时，移植物抗宿主患者泪液中的细胞因子(IL-17、IL-6、TNF-a等)等异常造成了泪膜稳定性降低，参与了cGVHD相关干眼症的发生。

目前治疗cGVHD相关干眼症常用的方法包括使用人工泪液、自体血清、角膜绷带镜、局部激素和其他局部免疫抑制治疗等。对于难治性 cGVHD 干眼症, 常规使用人工泪液疗效有限。局部激素激素的使用不当，会导致角膜上皮受损及眼压的升高。角膜绷带镜短期使用，有利于上皮愈合，缓解干眼症状，但是不宜长期佩戴。全身使用环孢霉素 A 、FK506和糖皮质激素是血液科治疗 GVHD 的经典方法, 但其治疗干眼症的效果有限。单纯全身使用免疫抑制剂隐含着感染和全身药物毒性的风险。为了避免这些副作用，使用含有环孢霉素 A 或FK506的滴眼液可能对于cGVHD并发干眼的患者更加适合。FK506的作用机制、药代动力学与环孢霉素 A 相似, 但 FK506 的效用是环孢霉素 A 的 50～100 倍, 使用FK506滴眼液治疗cGVHD 干眼症比使用环孢霉素A滴眼液更为有效[9，10]。因为，cGVHD干眼症为T淋巴细胞介导的泪腺组织的炎症及纤维化，进而导致泪液分泌量的异常。因此，炎症的干预对于治疗cGVHD并发干眼十分重要。

本临床研究通过两组不同治疗方法分别进行治疗前后的比较，发现A、B两组治疗后OSDI均下降，治疗前后差异有统计学意义。A、B两组治疗后(BUT、FL)均得到有效改善，提示我们通过治疗，泪膜稳定性得到提高。但是，有意思的是，SIt 在A组治疗后得到提高，治疗前后有统计学差异，而在B组治疗前后差异无统计学意义，这可能提示我们常规方法进行干眼治疗，并无法干预泪腺的炎症病程及泪液分泌改变，通过免疫抑制剂可能干预cGVHD的泪腺炎症病程。进一步，本研究将治疗后两组之间眼部主观及客观指标进行比较，发现A组和B组两组之间OSDI、BUT、FL以及SIt的差异均有统计学意义。

综上所述，基本治疗干眼方法(人工泪液、佩戴角膜绷带镜)的基础上，使用0.1%FK506滴眼液治疗cGVHD引起的干眼症，在缓解眼部主观症状、改善泪膜客观指标方面有更显著的效果。同时，0.1%FK506滴眼液的局部使用避免了全身使用免疫抑制剂并发的感染和全身药物毒性的风险。相比与全身免疫抑制剂用药，0.1%FK506滴眼液可能对于cGVHD并发干眼的患者更加适合。

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(收稿：2017-03-12)

Efficacy of FK506 in the treatment of dry eye patients with chronic graft-versus-host disease

GuZhengyu,LiaoRongfeng.

DepartmentofOphthalmology,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China

Objective To investigate the therapeutic effects of 0.1% FK506 on dry eye caused by graft-versus-host diseases (GVHD). Methods After exclusion of other causes of dry eye,14 patients (28 eyes) who were initially diagnosed with GVHD-related dry eye between December 2015 and February 2017 were enrolled. A randomized double-blind cross design was used. Patients were randomly divided into group A and B (each having 7 patients, 14 eyes). Group A was treated with 0.1% FK506, artificial tear and corneal bandage. Group B was treated with same regimen except FK506. Subjective indicators - ocular surface disease index (OSDI) and objective indicators such as SchirmerI test (SIt), tear film break up time (BUT) and corneal fluorescein staining (FL) were used to evaluate patients before and 1 month after treatment. Differences in curative effects between the two groups were compared by cross analysis. Results OSDI score and objective detection index (BUT; FL) significantly (P<0.01) improved after treatment in both groups. SIt significantly (P<0.01) improved in group A but not in group B. Difference in OSDI score and objective test index (BUT; FBL; SIt) was statistically significant (P<0.05) by cross analysis of variance analysis. Conclusions Adding 0.1% FK506 to the routine treatment of dry eye (artificial tears, wearing a corneal bandage) secondary to GVHD has a more significant effect in reducing subjective symptoms and improving tear film indicators.

Chronic graft versus host disease; Dry eye disease; 0.1% FK506

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.04.001

230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院眼科

廖荣丰(Email:liaorfayfy@126.com)