乌司他丁联合连续血液净化治疗毛细血管渗漏综合征的疗效观察

李奕冉，孙玉明，俞卫锋

·临床医学·

·论著·

乌司他丁联合连续血液净化治疗毛细血管渗漏综合征的疗效观察

李奕冉，孙玉明，俞卫锋

目的 研究乌司他丁联合连续血液净化治疗毛细血管渗漏综合征(capilary leak syndrome，CLS)的有效性。方法 选取我院2014年6月至2016年6月乌司他丁联合连续血液净化治疗的38例毛细血管渗漏综合征患者为试验组，而同时期未使用乌司他丁联合连续血液净化治疗的40例CLS患者为对照组，比较2组治疗效果。结果 治疗3 d后，试验组与对照组IL-6、TNF-α均下降，IL-10上升，2组治疗后IL-6、TNF-α、IL-10差异有统计学意义(P<0.01)。治疗3 d后，试验组与对照组EVLWI、PVPI均下降，2组治疗后EVLWI差异有统计学意义(P<0.01)，PVPI差异有统计学意义(P<0.05)。结论 乌司他丁联合连续血液净化治疗，能降低机体的炎性反应，改善毛细血管的通透性，减轻肺水肿。

乌司他丁；连续血液净化；毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征(capilary leak syndrome，CLS)多为创伤或感染等诱因引起的毛细血管内皮细胞损伤，毛细血管通透性增高导致白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，会出现急性全身性水肿、胸腹腔积液、有效循环血量不足、血压降低、血氧饱合度降低等临床表现。毛细血管改变的原因是类似系统炎症反应(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)瀑布式的炎症反应所致，其在ICU发生率高，病死率高。CLS治疗是由其病理生理特点来决定的，主要治疗方法包括：积极治疗原发病、有效的液体治疗、改善毛细血管通透性、使用堵漏药物。其中连续血液净化(contiuous blood purification，CBP)是CLS很重要的治疗手段，可以滤过炎性介质，减轻组织水肿。乌司他丁作为一种广谱的蛋白酶抑制剂，其在临床上积累了大量的临床经验和循证证据。本研究将我院PICU收治的78例CLS患者按治疗方法分为试验组和对照组，试验组采用乌司他丁联合CBP治疗，临床效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2016年6月于我院外科术后发生CLS的38例患者为试验组。男26例，女12例，平均年龄(42.0±4.6)岁。入选标准：(1)病史：手术24 h内非其他原因所致血压进行性下降；(2)查体：24 h内体质量增加超过3%，全身皮肤黏膜水肿、球结膜水肿，或伴有胸腹腔积液、心包积液；(3)实验室检查：血浆蛋白降低(<25 g/L)，血液浓缩或红细胞压积(HCT)升高，尿微量蛋白阳性，血氧结合能力下降，X线示肺间质呈渗出性改变，引流管中非血性渗出液增加；(4)排除心源性、肾源性、肝源性、神经源性肺水肿。同时期未行乌司他丁联合连续血液净化治疗的40例CLS患者为对照组，男30例，女10例，平均年龄(38.2±5.1)岁，入选标准同试验组。2组患者的各项资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 2组治疗前后IL-6、IL-10、TNF-α水平的变化(μg/L，x±s)

注：IL：白细胞介素，TNF-α：肿瘤坏死因子-α

1.2 方法 试验组行乌司他丁联合连续血液净化治疗，对照组未使用乌司他丁联合连续血液净化治疗。试验组治疗如下：先使用乌司他丁(广东天普生物化学制药有限公司 10万U/瓶)40万U加至0.9%生理盐水100 ml，6 h/次，再快速静脉滴注白蛋白20 g，6 h/次，最后使用连续血液净化将血液中的水分和炎性介质排出体外。血液净化使用Aquarius百特血透机和FH1200型血滤器。股静脉留置双腔导管，置换液使用PORT配方，模式为CVVH，前后稀释法，血泵速度250 ml/min，置换液速度2 000 ml/h(前后稀释各1 000 ml)，每次治疗12～24 h。予普通肝素抗凝，部分有严重出血倾向的患者，采用无肝素抗凝，治疗期间监测活化部分凝血酶时间(APTT)、电解质及生命体征。2组其余治疗相同：(1)积极治疗原发病，如止血，腹腔引流等；(2)限制补液，维持器官灌注，补充胶体并适当利尿，以减轻器官水肿；(3)氧疗，增加氧供，必要时有创机械通气；(4)适度镇静，营养支持，维持内环境平衡等。治疗期间严密监测患者的生命体征(GE监护仪)，当出现血压明显下降、氧饱和度降低时，及时调整镇静药物和血管活性药物泵入剂量、血滤机参数及呼吸机参数。

1.3 监测指标 经股动脉置入PiCCO导管(德国Pulsion)，连接PiCCO监护仪，锁骨下或颈内静脉置入中心静脉导管，连接PiCCO温度探头，利用热稀释法监测并记录2组治疗前及治疗后第3天的血管外肺水指数(EVLWI)、肺血管通透性指数(PVPI)。抽取2组治疗前及治疗后第3天的血白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α送检并记录。

1.4 统计学处理 采用统计学软件SPSS 19.0进行分析，各组数据以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后IL-6、IL-10、TNF-α比较 治疗3 d后，试验组与对照组IL-6、TNF-α均下降，2组治疗后IL-6、TNF-α水平差异有统计学意义(P<0.01)。试验组与对照组IL-10上升，2组治疗后IL-10的差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 2组治疗前后EVLWI和PVPI比较 治疗3 d后，试验组与对照组EVLWI、PVPI均下降，2组治疗后EVLWI的差异有统计学意义(P<0.01)，PVPI的差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后EVLWI和PVPI的变化(x±s)

注：EVLWI：血管外肺水指数，PVPI：肺毛细血管渗透指数

3 讨论

CLS发病机制[1]包括内皮细胞损伤、细胞因子介导、血管生长因子、补体介导等学说，因人类机体复杂很难单用一个学说来解释。目前占主导的学说认为，CLS的产生是由于刺激传导至中枢神经系统，激活下丘脑垂体、肾上腺皮质及交感神经、肾上腺髓质，应激系统激活形成瀑布效应并介导免疫反应参与，引起SIRS。下丘脑分泌大量的细胞因子、炎症介质，细胞因子、炎症介质作用于不同的靶器官。当器官毛细血管内皮广泛损伤的时候，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离出现裂隙，导致血管通透性增高，血管内白蛋白渗漏到组织间隙，从而引起组织间隙胶体渗透浓度升高。器官损伤先出现间质水肿继而出现全身性水肿，或以某一靶器官(肺、腹腔、消化道)水肿为主要临床表现。正常情况下不能通过毛细血管的一些物质，在内皮损伤之后毛细血管通透性增加，这些物质会漏到组织间隙，常见3种表现[2]为低蛋白血症、低血容量休克、肾灌注不足引起的肾损伤。如果损伤没有纠正，患者会进一步出现多器官功能障碍综合症(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，最终导致患者死亡。

目前连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)应用越来越广泛[3]，其具备下列优势：稳定的血流动力学；持续而稳定地控制氮质血症、电解质紊乱等；能够不断清除循环中存在的毒素或中分子物质；按需要提供营养补充及药物治疗。CRRT包含了所有连续性地清除溶质，对脏器功能起支持作用的各种血液净化技术。由此衍生出连续性血液净化(CBP)技术，是连续、缓慢地清除水分和溶质的治疗方式的总称。由炎症因子和免疫炎症细胞参与的系统炎症反应(SIRS)，其在如急性肾损伤、重症胰腺炎、多脏器衰竭等危重病的病理生理过程中起着至关重要的作用[4-5]，CBP能很好地清除炎症介质，因此它的应用已经不仅仅局限在肾脏的替代治疗,还广泛应用于各种危重病的救治中。乌司他丁是人体内存在的一种糖蛋白，属于蛋白酶抑制剂，有助于抑制急危重症患者的过度炎症反应[6]，减轻全身性炎症反应综合征，保护心、肺、肝、肾等重要脏器功能。高剂量乌司他丁治疗严重脓毒血症临床疗效显著，安全性高[7-8]。乌司他丁具有广泛的抑酶谱[9-11]，能抑制炎性细胞因子网络的形成。由于CLS分为强制性血管外液体扣押期(渗漏期)和血管再充盈期(恢复期)，渗漏期的主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加，大量血管内液体进入组织间隙，有效循环血量降低，组织灌注不足。根据这个特点，本研究中试验组在综合治疗的基础上，使用乌司他丁、白蛋白、连续血液净化三联治疗。本研究比较试验组和对照组IL-6、IL-10、TNF-α，结果表明经过治疗IL-6、TNF-α下降，IL-10上升，治疗后2组差异具有统计学意义(P<0.01)。表明乌司他丁可阻断SIRS向MODS发展，与国内研究结果相同[12]。国内研究表明乌司他丁联合CBP可以降低ARDS患者PVPI、EVLWI，提高患者血氧结合能力，改善肺顺应性[13]。EVLW指肺血管腔以外的肺组织含水，是目前为止监测肺水肿最具特异性的量化指标，影响危重患者肺循环及肺气体弥散功能。肺水肿从病理生理学机制上分为静压性和血管通透性增加性2类，PVPI可以鉴别这2类肺水肿，在静压性肺水肿中，EVLW增加但PVPI正常；而在血管通透性增加性肺水肿中，EVLW和PVPI都增加[14-15]。血管通透性增加性肺水肿是由多种原因引起肺毛细血管壁通透性增加，CLS引起的肺水肿属于血管通透性增加性肺水肿。故本研究选取EVLW和PVPI作为监测指标，结果表明治疗后试验组EVLW、PVPI均下降，与对照组相比，EVLWI的差异有统计学意义(P<0.01)，PVPI的差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，CLS患者在综合治疗同时使用乌司他丁联合CBP治疗，能降低机体的炎性反应，改善毛细血管的通透性，减轻肺水肿，且两者具有协同作用，临床使用相对安全，值得广泛推广。

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(本文编辑：甘辉亮、边冬冬)

Effects of ulinastatin combined with continuous blood purification in the treatment of capillary leakage syndromes

LiYiran,SunYumin,YuWeifeng

(DepartmentofIntensiveCare,EasternHepatobililiaryHospitalAffiliatedtoSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

Objective To investigate the effects of ulinastatin combined with continuous blood purification (CBP) in the treatment of capillary leakage syndromes(CLS).Methods Thirty-eight patients with CLS who

treatment with ulinastatin combined with CBP at our hospital from June, 2014 to June, 2016 were designated as the experimental group, while another 40 CLS patients who did not received treatment with ulinastatin combined with CBP at the same time period were assigned as the control group. Therapeutic effects were compared between the 2 groups. Results Three days after treatment, the levels of IL-6 and TNF-αin the experimental group all decreased, as compared with those of the control group, while the level of IL-10 increased. After treatment, there was statistical significance in the levels of IL-6, TNF-αand IL-10, when comparisons were made between the 2 groups (P<0.01). Three days after treatment, the levels of EVLWI and PVPI all decreased for both the experimental group and the control group. Obvious statistical significance could be noted in the levels of EVLWI following treatment of the 2 groups(P<0.01), and there was also statistical significance in the level of PVPI, when comparisons were made between the 2 groups(P<0.05). Conclusion Ulinastatin combined with CBP could decrease inflammatory response of the body and improve capillary permeability, resulting in alleviation of pulmonary edema.

Ulinastatin; Continuous blood purification; Capillary leakage syndromes

201805 上海，第二军医大学附属东方肝胆外科医院重症医学科

R543.7

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.012

2017-04-08)