导航经颅磁刺激定位国人右利手汉字示图书写功能区☆

程铖张恺林雨梁毅博张建宇蔡欢欢靳静娜金芳于春水刘志朋殷涛杨学军

·论 著·

导航经颅磁刺激定位国人右利手汉字示图书写功能区☆

程铖*张恺△林雨*梁毅博*张建宇*蔡欢欢**靳静娜※金芳※于春水**刘志朋※殷涛※杨学军*

目的运用导航经颅磁刺激探索国人右利手汉字图示书写功能区的皮层定位，并分析研究该技术下与手运动中枢的皮层位置关系。方法对10例健康受试者完成汉字示图书写的任务，在进行书写的同时予以导航下经颅磁刺激，根据出现书写障碍的阳性位点，测绘书写功能区的区域和面积；通过导航经颅磁刺激刺激右手运动功能区出现运动诱发电位，记录右手肌肉肌电数据和阳性刺激坐标，计算右手运动功能区面积，进行书写功能区与右手运动功能区大小和距离的对比。结果10例健康汉语母语受试者均可以在导航经颅磁刺激下定位书写中枢。书写功能区的皮层定位较为固定，阳性位点主要位于额中回后部（86%，55/64）。书写功能区面积小于右手运动功能区的面积，差异具有统计学意义（161.03 mm2±62.58 mm2vs.589.50 mm2±227.34 mm2，t=-4.050，P< 0.001）。书写功能区的位置与手运动区的皮层定位存在一定距离（d＝12.58 mm±2.71 mm），并没有功能区的重合。结论导航经颅磁刺激技术可以辅助定位示图书写功能区位置，并且书写功能区与手运动功能区没有重合。

书写功能区 导航经颅磁刺激 汉字书写 手运动区

汉字的书写是一个复杂且需要多器官合作完成的过程，它不仅包括视觉、听觉、运动相关区域皮层的加工参与，而且需要包括语意的理解、转化系统参与完成。在神经外科临床实践中，为了最大化安全切除颅内肿瘤以改善患者预后，我们往往对患者的语言功能区和运动功能区更加重视，但却对书写中枢的认识缺乏更多的关注度。目前，我们认识的书写功能区（Exner区），其位于额中回后部[1]。近年来，作为一种无创的定位手段，导航经颅磁刺激技术（navigated transcranial magnetic stimulation,nTMS）已经成功应用于重要功能区的定位，并在语言等高级神经功能定位中显示了独特的优势[2]，且与术中直接电刺激（direct electrical stimulation,DES）技术取得了良好一致性[3]。而nTMS无创性的特点，以及可以完整反映整个功能区全貌并进行术前规划和术后功能监测的优势，使得其应用更具潜力。以往对于书写功能区的定位运用最多的是功能核磁技术来进行任务对照的比较，仅有极少的国外文献提出使用nTMS技术进行书写功能的定位的方法[4]，但尚无汉字书写功能区定位的方法报道。本研究目的是使用nTMS技术定位汉语为母语的健康受试者的书写功能区，进一步探讨书写功能区与手运动功能区的关系，为汉字书写功能区定位确定可行的技术方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象本组健康右利手受试者10例，年龄（25.5±2.5）岁，母语为汉语，头颅MRI检查未发现颅内病变。

1.2 试验前准备以3.0 T磁共振扫描仪（MR750，General Electric,USA）应用MRI T1WI扫描序列对受试者进行全脑结构扫描。使用神经导航系统（BrainSight 2.0，Rogue Research Inc.，Canada）进行3D脑表图的空间注册，将图像上传至神经导航系统，进行重建，显示脑表图。在脑表设置点间距为5 mm的刺激位点矩阵两组（图1），分别覆盖手结区为中心的5 cm×5 cm范围以及额中回后部为中心的4 cm×4 cm范围。将受试者解剖信息同MRI数据进行注册，并验证准确性。实验任务采用示图命名书写的图片为180张常见物品的彩色图片，指导受试者完成图片命名基线测定，排除不熟悉、错误命名的图片。

图1 三维脑表图和预设刺激位点矩阵图,蓝色点为额中回后部的预设刺激位点，红色点为中央前回的预设刺激位点

1.3 nTMS手运动区定位采用 Magstim super Rapid2（Magstim company，Whitland，UK）经颅磁刺激仪进行手运动区定位，方法如下：①选用肌电图（electromyography,EMG）系统（Micromed Company, Italy）测定右手拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）对应的左侧半球静息运动阈值（resting motor threshold,RMT）；②选定拇短展肌、小指展肌（abductor digiti minimi，ADM）和第一背侧骨间肌（first dorsal interosseous,FDP）为目标肌肉来描绘手运动功能区。以110%RMT为刺激强度，对预设靶点进行逐一刺激，每个刺激点重复刺激4次。以TMS刺激后30 ms内诱发出的大于50 μV的运动诱发电位为阳性刺激，以阳性刺激点和与其距离最近的阴性刺激点的中点为边界点连线划定阳性刺激区，以确定右手运动功能区。

1.4 示图书写功能区定位将基线图片通过E-prime软件（Psychology Software Tools,USA）呈现。以额中回后部刺激矩阵为目标靶点，采用Burst刺激模式（图2）对目标靶区进行刺激。初始刺激强度为110%RMT，通过观察效果，调整最能够干扰书写进程的刺激强度。书写障碍判断[5]：使用Papyrus application软件 （2015 Steadfast Innovation, LLC）记录书写过程及内容，全程记录受试者被刺激时完成任务的情况，试验结束后按照汉语失写检查法（CAB法）通过录像和软件分析受试者的书写情况，如正常书写表现（图3A、B）、词组书写顺序错误、笔画笔形错误等（图3C）。确定刺激模式后，按照矩阵预先设置好的刺激位点逐个刺激，刺激过程重复3遍，当同一刺激位点出现≥2次的书写障碍时，则认为该点为书写功能区初定位点。若书写区初定位点位于手运动区范围以内时，可以观察到书写过程完全中断（图3D）。对于与运动区边界相距<2 cm的书写区初定位点，则分别在Burst刺激模式下进行 APB、ADM和 FDI等的EMG监测，如EMG为阴性，则认定为书写区阳性位点（图4）。

图2 试验所用nTMS刺激序列。图示两个重复刺激组，单个刺激组完成时间为1 s（图片呈现时间为1 s），由4次Burst刺激组成，两个刺激组之间间隔3 s；其中单个Burst刺激由4次单刺激组成，单刺激之间间隔6 ms。两个重复刺激组结束后12 s进入下一个图片呈现周期。

图3 不同状态下的书写表现。A为无磁刺激的书写表现（基线）；B为刺激中央后回部位的书写表现，与A无明显差异；C为刺激额中回后部的书写表现，出现了词组的顺序错乱（如“艇潜”）、笔画笔形错误（如“电熨斗”、“纸抽”）；D为刺激右手手区的书写表现，当进行磁刺激时，手部出现明显颤抖无法握笔，字迹凌乱，无法完成汉字的书写

示图书写功能区描计：以书写区阳性位点和与其距离最近的阴性刺激点的中点为边界点连线划定阳性刺激区，以确定示图书写功能区。应用SPM8软件将所有受试者的MRI资料应用标准脑模板进行标准化，将每名受试者的所有阳性书写位点经过坐标转化汇总于 Brainnet标准脑模板上，由此绘制出汉语示图书写功能区总体分布趋势图（图5）。

图4 nTMS刺激下目标肌肉的肌电变化。A为位于额中回后部出现示图书写障碍的刺激位点，无运动诱发电位出现;B和C为中央前回手区运动阳性刺激位点，可见出现运动诱发电位变化（红色箭头标示）。I代表拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）的肌电轨迹。Ⅱ为第一背侧骨间肌（first dorsal interosseous，FDI）的肌电轨迹，Ⅲ为小指展肌（abductor digiti minimi，ADM）的肌电轨迹

图5 个体水平及标准脑模板书写功能区阳性位点示意图。A为个体水平书写功能区和右手运动区定位示意图；B为组水平书写功能区定位示意图，蓝色为书写功能区的阳性位点，红色为右手运动区的阳性位点

2 结果

2.1 受试者情况本组10例受试者均完成示图书写功能区和右手运动功能区的测绘，其中2例次受试者在刺激结束后有轻微头痛，1例次受试者出现倦怠，均经休息后在24 h内恢复。刺激过程中，在接近颞部的靶区会因局部肌肉收缩引起不适感，刺激停止后1～5 min不适感消失。受试者在进行书写功能区定位时，主要的错误表现为书写的笔画笔形错误，有部分受试者阳性位点出现书写延迟（在整个磁刺激完成后才进行书写），但经过再次测试，均表现为书写的笔画笔形错误，仅有1例次出现了词组顺序错误，但进行重复性刺激未见再次出现。

2.2 nTMS书写功能区的分布本组10例右利手受试者一共描记出64个阳性位点，其中有左脑额中回后部55个阳性位点（86%），显示出明显的书写功能区阳性位点的集中。在其他部位，额上沟后部4个阳性位点（6%），额上回后部存在3个阳性位点（5%），其位置紧邻额上沟，靠近额中回后部，额中回中部有2个阳性位点，脑表位置也与额中回后部紧邻（3%）。通过对单独受试者的书写功能区定位并将所有受试者书写功能区定位集中于标准脑模板上（图5）可明显发现额中回后部属于书写功能区集中部位。

2.3 nTMS示图书写功能区和右手运动区的面积和距离根据记录所有受试者导航经颅磁刺激阳性位点坐标，计算书写功能区面积，结果显示，示图书写功能区的面积为小于右手运动功能区的面积，差异具有统计学意义（161.03mm2±62.58 mm2vs.589.50mm2±227.34 mm2，t=-4.050，P<0.001）。将10例受试者的书写功能区与右手运动区进行最近阳性位点坐标的计算，显示其结果为（12.58± 2.71）mm。

3 讨论

书写行为是一个复杂系统的动作过程，目前仍缺乏足够的证据支持Exner区就为书写功能区。近年来，nTMS的应用为我们提供了新的无创手段来定位书写功能区的位置，国外已经有学者[4]进行了印欧语系的书写中枢定位。而汉语作为汉藏语系中的一种，以其独特的构字组词体系使得汉字的书写完全相异于字母文字，其书写功能区的定位尚无相关报道。本研究中，我们采用示图命名书写的任务，不仅与我们先前在进行汉语语言功能区采用的相类似的任务设计[9]，同时也与术中脑功能区定位的金标准——DES进行语言功能区定位时采用的任务保持一致[10-11]。

本研究通过nTMS得出了全组10名受试者大脑皮层上影响示图书写任务的阳性点，但是我们注意到这些结果有存在假阳性和假阴性的可能。其中假阳性的产生最有可能的就是与手运动区相邻或者直接刺激到了手运动区，我们先前的研究[6]得出手运动区集中定位于中央前回“手结”区周围的结论，而基于本研究，书写功能区位于额中回的后部，两个区域在脑表处于距离相近（d=12.58 mm± 2.71 mm）。我们对出现书写障碍的阳性位点进行了nTMS刺激并观察目标肌肉的肌电反应，以剔除掉假阳性位点，书写功能区的阳性位点不引起目标肌肉的肌电反应。而假阴性结果的产生则与以下原因相关：①书写功能是由多个脑功能区联合作用完成[12-13]，我们仅对传统认识的书写功能区（Exner区）进行了定位，而并没有基于全脑进行书写任务定位全部引起书写障碍的位点;②书写可以有听写、抄写、默写、视图书写等多种形式，不同形式的书写任务下书写中枢运用情况可能存在差异，我们只选择了单一的书写任务，使得书写功能区的测定可能存在局限;③我们选择了Burst的刺激模式，在时限上没有完全覆盖书写的全过程，而刺激激发时间的选择也尚无完全统一标准，这都使得本研究的结果存在假阴性结果遗漏的可能。

本研究采用nTMS进行示图书写功能区定位，通过将所有书写障碍阳性位点绘制到标准脑模板后，得到了正常人的汉字示图书写功能区分布图。结果提示，书写区阳性位点集中于额中回后部，但并没有与同时测得的手运动区皮层相连，在脑表位置上是存在一定距离，可见书写功能区和手运动区并没有重合。当nTMS刺激在手运动区时会出现明显的手部颤抖，书写运动无法完成。然而当nTMS刺激书写障碍的阳性位点，仅出现了书写的障碍而并没有手部的异常运动或运动障碍，可以说明nTMS引起的书写功能区的功能障碍并不会影响手部运动。根据前期的研究结果，大脑皮质的各个功能区并不是孤立存在的，而是通过传导束密切联系的，并依靠其完成信息和指令的传递[14]。对于书写过程，我们推测，可能是由额下回后部通过较短的联络纤维联系额中回后部的书写中枢，再由书写中枢发出的联络纤维至中央前回手运动区完成相应的手部书写动作。本研究中，nTMS对额中回后的刺激是干扰了书写功能的输出阶段节点进而“打乱”传导束的信息传递过程。

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Study on Chinese character writing related cortical areas mapped by navigated transcranial magnetic stimulation.

CHENG Cheng,ZHANG Kai,LIN Yu,LIANG Yibo,ZHANG Jianyu,CAI Huanhuan,JIN Jingna,JIN Fang,YU Chunshui,LIU Zhipeng,YIN Tao,YANG Xuejun.Department of Neurosurgery,Tianjin Medical University General Hospital,154 An-shan Road,Tianjin,China,300052.Tianjin Neurological Institute,Tianjin 300052,China,Tel:022-60814469

ObjectiveTo identify Chinese character writing related cortex (WRC)and its relationship with hand motor cortical areas.MethodsTen native Chinese-speaking,right-hand volunteers were recruited in the study.NTMS mapping was conducted during picture naming task.The WRC were mapped based on nTMS-induced impairment of Chinese character writing.The extent and area of WRC was calculated.The right-hand motor representations were mapped while motor-evoked potentials were produced under nTMS stimulation.EMG data and coordinates of positive stimulus were recorded.The relationship between WRC and hand motor cortex (HMC)was analyzed on the basis of area comparison and distance calculation.ResultsThe cortical areas related to Chinese character writing were mapped successfully in all subjects by nTMS.WRC was primarily centered in left posterior middle frontal gyrus(pMFG)(86%,55/64).The mean WRC area (161.03 mm2±62.58mm2)was significantly smaller than the mean HMC area(589.50 mm2±227.34mm2)(P<0.001).The WRC and HMC were not conjoined or overlapped in the dominant hemisphere.The distance between those two was 12.58mm±2.71mm.ConclusionsNTMS can provide reliable assistance in mapping WRC areas.The WRC is relatively fixed and centralized in pMFG but is not overlapped with the HMC.

Writing related cortex Navigated transcranial magnetic stimulation Chinese character writing Hand motor cortex

R651

A

2017-04-20）

（责任编辑：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.001

*天津医科大学总医院神经外科（天津 300052）

△天津医科大学总医院神经外科博士研究生 现在天津中医药大学第一附属医院外科

**天津医科大学总医院影像科

※中国医学科学院北京协和医院生物医学工程研究所