先天性肌强直1例报告

顾平孙正芹王文婷韩瑞王大力

·病例报告·

先天性肌强直1例报告

顾平*孙正芹△王文婷*韩瑞*王大力△

先天性肌强直 CLCN1基因 基因变异

先天性肌强直 （myotonia congenital，MC）是与CLCN1基因相关的遗传性氯离子通道疾病，以肌肉收缩后舒张困难为主要表现，分为常染色体显性遗传的Thomsen型及常染色体隐性遗传的Becker型。目前，国外对MC相关CLCN1基因突变报道较多，而国内CLCN1基因确诊的MC仅有几个家系报告[1]，且临床医师对此病缺乏足够的认识，容易漏诊。本文报告1例MC，对其临床特征及CLCN1基因进行探讨，以期提高临床工作者对此病的诊治能力。

1 临床资料

1.1 一般资料先证者，男，42岁，主因全身肌肉僵硬、动作笨拙30余年来我院就诊。患者诉自幼出现全身肌肉僵硬、动作笨拙，表现为久坐后起立困难，跑步启动费力，双手握拳后伸展困难，吃饭起始时张口费力，反复活动后上述症状减轻。劳累后可伴轻微肌无力，生气、温暖时肌强直症状加重，饮酒后、寒冷刺激症状减轻，紧张时无显著影响。无睁眼费力，无胸闷、活动后气促，无性功能减退，无二便异常。目前患者女儿7岁，儿子19岁，尚未出现类似症状。家族中患者姐姐有类似病史，余患者家属均未发现肌强直表现（图1）。

1.2 查体心率62次/min，心肺腹查体未见明显异常。神清语利，颅神经查体未见异常。双侧腓肠肌假性肥大，叩击可见肌球，四肢肌力5级，用力握拳后伸展缓慢，坐位后站起缓慢，肌张力正常，未发现不自主运动，病理征未引出，感觉、共济正常。

1.3 辅助检查肌电图提示肌强直电位。心电图：窦性心律，Ⅰ度房室传导阻滞。肌酶学：LD/HBDH：1.72（正常值：1.2～1.6），谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶未见异常。凝血系列、乙肝、梅毒、艾滋抗体未见异常。头CT未见异常。神经传导速度未见异常。

1.4 基因分析先证者CLCN1基因发现c.1129C＞T（编码区第1129号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第377号氨基酸Arg的密码子变为终止密码子（p.Arg377Ter），从而使肽链合成提前终止，为无异变异；c.1887delC（编码区第1887号核苷酸C缺失）的杂核苷酸变异，该变异导致从第630号氨基酸开始的氨基酸合成发生改变（p.630fs），为移码变异。先证者儿子、女儿第1129号核苷酸未发现变异，第1887号核苷酸为CLCN1基因杂合子（图2）。

2 讨论

图1 先天性肌强直家系谱图

图2 先证者及其子女基因检测图。先证者存在c.1129C→T及c.1887C缺失突变；先证者子女存在c.1887C缺点突变，未发现c.1129C→T变异

MC是由于CLCN1基因突变导致的骨骼肌氯离子通道疾病，主要表现为常染色体显性遗传的Thomsen型及常染色体隐性遗传的Becker型。肌肉僵硬、“热身现象”（即随意运动后出现肌强直，活动后肌强直症状减轻）[2]与不同程度的肌肉肥大为二者的共同临床特征[3]。一般情况下，Thomsen型的临床症状发生在婴儿早期，上肢通常受累，与Becker型相比肌僵硬症状不明显，预后相对较好，肌无力与肌萎缩症状不明显[4]。而Becker型通常发生在一个人一生中第二个十年，通常下肢先受累，肌强直症状相对较严重，可发生永久性肌无力，但平滑肌和心肌不受影响。本例报道先证者十余岁起病，四肢同时受累，存在肌强直与“热身现象”，肌无力症状轻微，不影响日常工作和生活，未见明显肌萎缩，临床表型难以区分。此外，本研究先证者温暖环境可使肌强直症状加重，与FERRIBY等[5]的研究报道一致。

目前，国外c.1129C＞T的致病性已经文献报道，与先天性肌强直相关[3]，变异 c.1887delC的致病性尚未见文献报道。本例先证者存在 c.1129C＞T变异，其子女未发现c.1129C＞T，可初步推断本研究的遗传类型为常染色体隐性遗传，即Becker型。本例先证者及子女的c.1887delC变异类型为杂合，但其子女不存在先天性肌强直的临床特征，亦可推断其隐形遗传特性。肌强直药物试验发现，阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动，可解释隐性突变杂合携带者尽管氯电流下降50%，但临床表现不出现肌强直[6]，支持本研究家系的临床特点。结合MC的遗传特点、临床特征、肌电图、肌肉活检及基因检测可诊断本病，给予本例患者心律平100 mg每日3次治疗有效。

迄今报道的CLCN1基因突变多达160多个[7]，包括点突变、移码突变、剪接突变等。本研究发现先天性肌强直c.1129C＞T、c.1887delC变异，对此家系MC产前诊断具有重大意义。此外，有待更多的遗传学研究丰富CLCN1致病基因谱系，为先天性肌强直的诊断与治疗提供依据。

[1]孔令恩,吴倩仪,沈岩松,等.先天性肌强直一家系CLCN1基因突变的研究[J].临床神经病学杂志2012,25（06）:407-409.

[2]Bandschapp O,Iaizzo PA.Pathophysiologic and anesthetic considerations for patients with myotonia congenita or periodic paralyses[J].Paediatr Anaesth,2013,23（9）:824-833.

[3]Fialho D,Schorge S,Pucovska U,et al.Chloride channel myotonia:exon 8 hot-spot for dominant-negative interactions [J].Brain,2007,130（12）:3265-3274.

[4]Statland J,Phillips L,Trivedi JR,et al.Muscle Channelopathies [J].Neurol Clin,2014,32（03）:801-805.

[5]Ferriby D,Stojkovic T,Sternberg D,et al.A new case of autosomal dominant myotonia associated with the V1589M missense mutation in themuscle sodium channel gene and its phenotypic classification[J].Neuromuscul Disord,2006,16（5）: 321-324.

[6]Portaro S,Altamura C,Licata N,et al.Clinical,Molecular,and Functional Characterization of CLCN1 Mutations in Three Families with Recessive Myotonia Congenita[J].Neuromolecular Med,2015,17（3）:285-296.

[7]Tincheva S,Georgieva B,Todorov T,et al.Myotonia congenita type Becker in Bulgaria:Firs genetically proven cases and mutation screening of two presumable endemic regions[J].Neuromuscul Disord,2016,26（10）:675-680.

R746.9 （

2017-01-09）

A

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.013

* 河北医科大学第一医院神经内科（唐山063000）△华北理工大学附属医院神经内科