病理性瘢痕的研究和治疗现状

李梦芸，刘德伍

病理性瘢痕的研究和治疗现状

李梦芸，刘德伍

李梦芸

病理性瘢痕是创伤后皮肤结缔组织异常修复愈合的结果，其组织病理学特点为成纤维细胞大量异常增生、胞外基质（胶原、蛋白多糖、糖蛋白等）过度沉积及各类胶原纤维排列紊乱。病理性瘢痕不仅影响美观，严重者会引起畸形及功能障碍。目前治疗方法主要包括：药物治疗、物理治疗、手术治疗等，但大多数难以取得满意疗效。近年来，二氧化碳点阵激光、浅层X线放疗和瘢痕防治动态方案的实施为瘢痕治疗带来了新曙光，国内外对病理性瘢痕的形成机制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使其从基因水平突破性治疗有了理论支持。该文将从生物学特征、形成机制以及临床治疗3方面对病理性瘢痕的研究和治疗现状进行综述。

瘢痕，病理性；生物学特性；机制；治疗

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):161-165]

病理性瘢痕是皮肤损伤后创面异常修复愈合的结果，表现为过度愈合反应，一直是创面修复研究的难点与热点。其组织病理学特点为大量成纤维细胞增生，细胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等过量沉积，以及各类胶原纤维紊乱无序排列。病理性瘢痕常常影响外观，加之伴有灼痛、瘙痒等症状，严重者甚至由于挛缩畸形导致不同程度的功能障碍，为患者带来沉重的负担。近年来，二氧化碳点阵激光、浅层X线放疗和瘢痕防治动态方案的实施为瘢痕治疗带来了新曙光，国内外对病理性瘢痕的形成机制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使得其从基因水平突破性治疗有了理论支持。笔者将从生物学特征、形成机制以及临床治疗3方面对病理性瘢痕的研究和治疗现状进行综述。

1 生物学特征及发病机制

病理性瘢痕的病理基础是以成纤维细胞（fibroblast）为主的细胞成分的过度增生和以胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的过度沉积。同时各种细胞因子及细胞内环境因素也参与调控病理性瘢痕的形成。

1.1 细胞及胞外成分异常

病理性瘢痕中数量最多的2种细胞是成纤维细胞和血管内皮细胞。其中成纤维细胞是最为重要的效应细胞，与正常皮肤组织相比较，病理性瘢痕中成纤维细胞胞体肥大，胞质丰富，胶原微丝蛋白过度表达。目前已经有大量研究表明，成纤维细胞调控增生性瘢痕的形成依赖分泌的多种细胞活性成分。Chalmers[1]的研究结果显示，增生性瘢痕中成纤维细胞可由旁分泌和自分泌途径上调转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达水平，与之同时上调的还有细胞对TGF-β敏感性。最终TGF-β介导成纤维细胞异常增生、分化并产生大量胶原蛋白等胞外基质，导致增生性瘢痕的形成。

Ⅰ型和Ⅲ型胶原是组成ECM的主要成分，正常生理条件下，其合成和分解处于动态平衡，维持相对稳定。但在增生性瘢痕组织中，可见形态粗大且排列紊乱的胶原，Ⅰ/Ⅲ胶原的比例明显高于正常组织，可达6:1[2]。胶原蛋白合成途径中的关键酶、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制剂的表达水平的调控也在增生性瘢痕形成过程中起重要作用。Nurden[3]将向逆转录病毒转染的MMP-3基因片段，导入增生性瘢痕中的成纤维细胞内，发现转染后细胞内MMP-3表达水平上调，ECM的降解增加，证实了MMPs含量及活性与ECM的降解水平呈正相关。Huang等[4]研究结果也显示，压力作用下增生性瘢痕中成纤维细胞的MMP-2和MMP- 9 mRNA表达显著上调，Ⅰ/Ⅲ胶原的比例下调。

各类细胞因子如TGF-β、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factors，IGF)等在病理性瘢痕的形成中起重要的调控作用，诱导细胞合成大量胶原蛋白，胞外基质中胶原过度沉积。Kwan等[5]发现增生性瘢痕比正常皮肤可合成更多的TGF-β mRNA及蛋白，并且持续上调TGF-β受体。其中TGF-β/ Smads信号转导途径及结缔组织生长因子转导途径目前已被证实与瘢痕形成存在密切关系[6,7]。

1.2 低氧和高浓度自由基

低氧环境可促进成纤维细胞分裂增生，延长细胞寿命；同时氧张力也能影响成纤维细胞的合成分泌功能。李叶扬等[8]在体外培养增生性瘢痕组织中的成纤维细胞，观察二氯化钴（cobalt dichloride，CoCl2）化学缺氧对瘢痕组织中成纤维细胞整合素连接激酶（integrin-linked kinase，ILK）表达以及其对细胞增生的影响，结果证实ILK可能是成纤维细胞对缺氧应答的关键蛋白，轻度缺氧可以提高细胞ILK的表达，促进瘢痕组织中成纤维细胞增生，而重度缺氧可以降低ILK的表达，抑制细胞增生。较低的氧分压还可以刺激内皮细胞产生PDGF、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素（IL）-1和IL-8[9]；刺激成纤维细胞产生VEGF、TGF-β，促使巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α、VEGF等，通过调节生长因子表达影响瘢痕形成[10]。

自由基是一类含有未配对电子的理化性质活泼的原子或原子团，在瘢痕组织中主要经由成纤维细胞的黄嘌呤氧化酶系统和还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶系统产生。目前已达成共识，高浓度的自由基可促进增生性瘢痕的形成。主要途径如下：①可直接氧化损伤成纤维细胞DNA，并影响DNA的合成、复制及转录过程，最终促进成纤维细胞增生分裂；②氧自由基直接参与胶原蛋白的形成，直接非酶性羟化原胶原蛋白转化为胶原蛋白。刘华等[11]体外培养增生性瘢痕组织成纤维细胞，发现丹参酮Ⅱ A磺酸钠（sodium tanshinon ⅡA silate，STS）可影响成纤维细胞的生物学功能，通过降低胞内丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）含量及黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase from buttermilk，XOD）活力，同时提高总超氧化物歧化酶（total-superoxide dismutase，T-SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，发挥抗氧化作用调节增生性瘢痕的形成过程。

1.3 性激素水平和微量元素

病理性瘢痕组织中孕激素和雄激素的含量均较高，提示病理性瘢痕的产生可能和性激素有关[12]。此外，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织微量元素：钙、镁、锌、铁等含量较正常皮肤均减少，可以推测病理性瘢痕产生与微量元素含量变化有关[13]。

1.4 细胞凋亡与基因水平影响

在创伤愈合过程中，特定条件下原癌基因可被激活，导致组织过度愈合形成病理性瘢痕。如myc基因，基因转录水平上调，提示成纤维细胞增生旺盛；原癌基因c-sis转录活性增强，上调PDGF的B链翻译水平，刺激成纤维细胞胶原合成，ECM过度沉积。冷冰和韩思源[14]对36例增生性瘢痕组织的p53基因、c-myc基因进行研究，结果表明2种基因表达均上调。此外发现p53蛋白与c-myc蛋白的丢失、失活或变异均可引起异常增生性疾病。吴严等[15]用Meta分析方法综合评价外周血中p53基因第72密码子基因型Pro/Pro vs.Arg/Arg、Pro/Pro vs.Pro/Arg及等位基因型Pro vs.Arg，结果显示p53基因第72密码子等位基因Pro与瘢痕疙瘩发病呈正相关。可见，病理性瘢痕形成过程中成纤维细胞增生/凋亡调控失常是一项重要原因。

近年，国内外关于病理性瘢痕形成的内在机制的研究层出不穷，提示病理性瘢痕的防治应从源头上避免异常瘢痕的发生发展，寻找病理性瘢痕基因缺陷并从基因水平加以修正是获得突破性治疗的前提。如越来越多的研究表明微小RNA（miRNA）参与调控皮肤创伤修复和皮肤疾病的发生发展，miRNA作为增生性瘢痕的调控因子参与调控增生性瘢痕的形成，但他们的作用尚不明确[16,18]。Ning等[18]对比研究人增生性瘢痕与正常皮肤组织的miRNA表达谱，结果筛选出在人增生性瘢痕中表达上调的miRNA 92个，表达下调的miRNA 13个。其中显著上调的有hsa-miR-564，hsa-miR-936等；显著下调的有hsamiR-451，hsa-miR-223，hsa-miR-363，hsa-miR-29b-1等。证实人增生性瘢痕和正常皮肤组织中存在明显的miRNAs差异性表达，与增生性瘢痕的发生、发展及演化密切相关。

2 临床治疗现况

目前病理性瘢痕的治疗方法有很多种，主要包括药物治疗、物理治疗、手术治疗等，但疗效各家报道不一，因而预防就具有重要意义。防治的关键在从闭合创面后，瘢痕形成前和尚未成熟的各阶段均尽量去除诱导瘢痕增生的因素，防止或减轻瘢痕对机体造成各种畸形和功能障碍。目前主要的方法有以下几种。

2.1 药物治疗

2.1.1 糖皮质激素治疗 糖皮质激素是目前治疗病理性瘢痕的一线药物，但各研究报道的疗效并不十分确切。糖皮质激素能够有效抑制成纤维细胞过度生长，同时减少TGF-β、VEGF和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factors，IGF-1）的合成及分泌[19]。基因水平上可抑制胶原相关基因表达，有效减少瘢痕组织中胞外基质Ⅰ、Ⅲ型胶原合成；同时上调瘢痕组织中c-myc和p53基因表达水平，诱导细胞凋亡。但在应用时应特别注意治疗引起的不良反应，局部反应如皮肤萎缩、色素减退或脱失、毛细血管扩张、局部坏死、甚至引起溃烂；全身反应如高血压、骨质疏松、消化性溃疡穿孔、诱发畸胎或出现库欣综合征等。因此临床多采用联合用药，能明显减轻全身及局部不良反应。

2.1.2 与细胞因子相关的药物 近年来有关细胞因子参与调控增生性瘢痕形成的研究日益增多。目前研究较多的有TGF-β，PDGF，IGF-I，γ-干扰素（INF）等。相应的药物包括对抗正性生长因子和负性生长因子两类。与瘢痕形成关系密切的对抗正向生长因子为TGF-β。现有的研究结果表明TGF-β可能通过减轻创面炎症反应，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原及纤维连接蛋白沉积的途径抑制病理性瘢痕。Dhiyaaldeen等[20]在成年鼠创面应用抗TGF-β抗体，发现抗体组未见瘢痕组织形成，组织切片见创面中巨噬细胞浸润及血管数量明显减少，胶原及纤维连接蛋白含量降低，使创面组织结构更趋于正常，显示其对增生性瘢痕形成具有预防作用。研究较深入的负性生长因子为γ-IFN。它能抑制成纤维细胞增生，抑制胞外骨架葡萄糖胺聚糖合成，抑制胶原合成，广泛用于治疗纤维增生性疾病[19]。

2.1.3 调节胶原代谢的药物 抗胶原的药物通过调控胶原合成/分解过程，从而达到抑制病理性瘢痕形成的目的。目前常用的药物种类有：①秋水仙碱：可能通过干扰胶原蛋白的分泌、增强胶原酶活性，减少胞外胶原沉积，能较有效的预防术后瘢痕复发。②β氨基丙晴：通过降解异位酶达到抑制胶原分子交联的作用，但对正常细胞的胶原代谢也有影响，因此其应用于临床仍需进一步的研究。

2.1.4 中医药治疗 目前对抗瘢痕药物效果尚不稳定，中药方剂的辩证治疗可用于预防瘢痕及缓解症状。目前发现川芎嗪、积雪草甙、汉防己甲素、丹参以及雷公藤提取物等可抑制成纤维细胞的增生与胶原合成，抑制细胞增生和有丝分裂，终止细胞周期，最终抑制增生性瘢痕的发生及发展[21]。

2.1.5 其他 ①抗肿瘤药：丝裂霉素，抑制成纤维细胞DNA的过度合成；甲氨蝶呤，抑制二氢叶酸还原酶，干扰叶酸代谢；氟尿嘧啶（FU），与尿嘧啶竞争抑制DNA合成，促进细胞凋亡[22,23]。与糖皮质激素类药物联用可增强疗效，减轻不良反应。②钙离子拮抗剂：维拉帕米可以改变瘢痕疙瘩和正常成纤维细胞的形状，使其合成前胶原酶明显增加[24]。③维A酸：维A酸是维生素A相关药物，具有广泛的药理学作用。能干扰成纤维细胞DNA合成，抑制细胞增生，阻止胶原合成[25]。④抗组胺药：能稳定肥大细胞，减少组胺释放，抑制胶原合成及沉积。同时抗炎效应能缓解瘢痕疙瘩相关炎性症状如灼热、疼痛和瘙痒等。

2.2 物理治疗

利用各种物理因素如电、光、磁、声等作用于瘢痕组织称为物理治疗。大量报道显示，创伤愈合过程及瘢痕生长过程中，早期适当应用物理疗法对预防瘢痕的形成及软化瘢痕、改善功能有较好的疗效。

2.2.1 激光治疗 激光是治疗病理性瘢痕的一项新技术，目前常用的激光主要有CO2激光、铒激光、脉冲染料激光等。一般认为，激光治疗原理大致分为以下两类[26]：一类选择性作用于瘢痕中的血管，抑制微血管形成，达到抑制瘢痕增生，使瘢痕萎缩的作用；一类以热能造成瘢痕的可控性损伤，气化瘢痕纠正凹凸不平的外观，通过创面的再次愈合，达到效果。点阵激光的概念2004年首次提出，很快得到世界各地专家的认可，在临床上广泛推广应用。其原理是：通过特定的激光产生许多显微治疗孔（又称为微治疗区），而微孔周围的皮肤则保持完好，从而有利于创面迅速修复，减少不良反应[27]。Azzam等[28]对30例病理性瘢痕患者临床应用超脉冲二氧化碳点阵激光治疗，结果显示疗效确切，不良反应少。

2.2.2 放射治疗 放射治疗可在术前、术中及术后实施。可用于预防和治疗瘢痕的放射疗法有90Sr、32P等同位素敷贴、X线和电子线照射等方法[29]。目前多用电子线放射治疗，对颌颈部、胸部、肩背部等瘢痕易发部位，手术或激光治疗后，效果较好。应用原则应遵循早期、“宁浅勿深”；推荐首次放疗在术后24 h内进行。电子线放射防治瘢痕具有剂量准确、穿透深度较浅、无痛苦、比较安全的特点，疗效比较确切[30]。王维佳等[31]的研究证实瘢痕切除术后联合浅层X线放疗可有效防止瘢痕复发。但治疗过程中如果剂量过大，照射时间过长，易导致放射性皮炎，表现为皮肤红斑、萎缩、溃疡、毛细血管扩张、色素沉着，以及可能存在致癌作用[32]，但疗效还是高于风险，是术后预防瘢痕增生的重要方法。

2.2.3 冷冻治疗 目前使用较多的是液氮冷冻疗法，通过快速降温在细胞内外形成冰晶，使细胞内脱水、电解质浓度失衡、脂质及蛋白复合物变性，最终因细胞内生化反应失衡导致死亡、坏死脱落。冷冻后病变瘢痕组织水肿、变软，细胞间隙增大，瘢痕实质密度减小，更易于局部注射药物，联合瘢痕内药物注射治疗疗效更好[33]。冷冻疗法具有重要的价值，但广泛投入临床使用之前还需进一步的改进。

2.3 机械压力疗法

压力疗法目前应用广泛，适用大面积、非功能部位病理性瘢痕的治疗。其抑制瘢痕增生的机制主要为：降低瘢痕内血管通透性、提供瘢痕组织缺氧条件、提高关键酶活性，使胶原规律排列等。推荐每天加压治疗23～24 h，持续6～18个月，直至瘢痕成熟、褪色、平坦、柔软。施加的压力不可过大也不宜过小，推荐24～30 mmHg，以超过局部毛细血管压力为宜。贯彻全程的压力治疗在临床上能达到治愈增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的目的。但该疗法也存在缺点：治疗时间较长，不利于儿童生长发育；且压力分布不易绝对平均，可能出现皮肤水疱、溃疡等并发症。

2.4 硅凝胶制品预防

目前认为，硅胶膜预防瘢痕增生的机制包括：增强皮肤的水合作用、提高微循环氧分压以及硅元素的直接作用。Jia等[34]将兔耳瘢痕模型分成实验组和对照组，实验组在创伤愈合后早期使用硅凝胶及其类似物，对照组空白处理，2周后实验组红斑、厚度及瘢痕指数均降低。因硅凝胶膜使用方便，无疼痛，无其他并发症，患者的依从性好，是临床上预防病理性瘢痕的较好疗法。

2.5 手术治疗

手术切除是目前病理性瘢痕最常用的治疗方法，但传统切除术后复发率很高，因此很多学者尝试改进手术方法，如瘢痕松解局部改形术、瘢痕切除缝合术、联合扩张器的应用、瘢痕核心部分削除法。研究报道均表明可有效减少病理性瘢痕的复发率，但这些方法并未直接作用于创伤修复失控的机制，均可能再次导致病理性瘢痕形成。同时，治疗效果还受致伤因素、患者年龄、营养状况、手术时机、术后治疗等等影响，难以稳定控制。因此，目前很少有施行单纯手术切除者，多与其他疗法联合使用[35]。

2.6 基因疗法

原癌基因Bcl-2编码保护细胞免于死亡的蛋白质，p53基因编码抑制细胞增生的调节蛋白，在活跃的瘢痕疙瘩可以检测到广泛的bcl-2染色，却无p53表达，这些均与成纤维细胞增生增强而凋亡下降有关[36]。Zhou等[37]研究也发现病理性瘢痕Smad 3（drosophila mothers against decapentaplegic protein）基因、TGF-β1基因表达均高于正常皮肤组。随着对基因表达调控机制的研究进一步深入，越来越多的报道验证了增生性瘢痕组织miRNA差异性表达，这些差异表达的miRNAs均可能成为治疗增生性瘢痕的基因靶标[16,18]。慕生枝等[17]研究miR-21对人增生性瘢痕成纤维细胞中程序性细胞死亡因子（programmed cell death 4，PDCD4）表达和细胞增生的影响。研究人员通过构建含有PDCD4-pGC-Fu-GFP慢病毒和空载体对照慢病毒pGC-Fu-GFP感染HSF细胞，转染后48 h收集细胞，检测细胞增生情况。结果发现HSF细胞中miR-21呈现高表达；进一步下调miR-21的表达，显示PDCD4表达上调，经由PI3K/AKt信号通路抑制HSF细胞增生。推测根据病理性瘢痕组织中差异表达的miRNAs，预测其相应的靶基因，上调或下调相应信号分子，实现基因水平上调控瘢痕的发生和发展，将会是未来病理性瘢痕治疗的全新思路。

3 总结

瘢痕的形成机制复杂，一旦产生就无法完全消除。目前瘢痕治疗方法很多，但均无法达到完全满意的效果。因此通常需要将瘢痕的各种治疗联合应用，进行综合治疗[29]。对于病理性瘢痕需要采用动态策略，实施瘢痕防治动态方案[38]。注重早期治疗，更强调预防，从创伤早期和术前即开始注重预防病理性瘢痕的发生。随着各项生物医学技术的进一步发展，对瘢痕形成机制更加深入的阐明，把握病理性瘢痕的综合治疗及动态防治策略，未来将会揭开治疗病理性瘢痕的新篇章。

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The research of abnormal scar and the present situation in its prevention and treatment

LI Meng-yun，LIU De-wu
Institute of Burns, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China

Abnormal scar is the result of excessive post-trauma repairing in the skin tissue, with pathobiology features of excessive fibroblasts proliferation, excessive extracellular matrix deposition and disorder of collagen fibers. Abnormal scar seriously damage the appearance and extremity function of the patients. At present, the comprehensive treatments for the abnormal scar include surgical therapy, physical therapy, drug therapy, gene therapy and so on. In recent years, the development of fractional carbon dioxide laser therapy, superficial X-ray radiation therapy and the blue print of dynamically prevention and treatment have brought a new dawn for the abnormal scar treatment. Both at home and abroad, there are mass notable achievements of the exact molecular mechanism and genetic disability of the abnormal scar formation, which have provided a theoretical support for the breakthrough in gene therapy. In this paper, we summarize the biological characteristics, mechanism and the present situation of the prevention and treatment of abnormal scar.

Scar，abnormal；Biological characteristics；Mechanism；Treatment

R619.6

A

1674-1293(2017)03-0161-05

2016-12-12

2017-02-18）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170310

330006，南昌大学第一附属医院烧伤研究所（李梦芸，刘德伍）

李梦芸，硕士研究生，研究方向：创面修复

E-mail: 1059126761@qq.com

刘德伍，E-mail: dewuliu@126.com