养心氏片治疗冠心病稳定型心绞痛的3R一体化研究

鲁卫星，赵俊男，杨田田，李秀珍



养心氏片治疗冠心病稳定型心绞痛的3R一体化研究

鲁卫星1，赵俊男2，杨田田2，李秀珍1

目的 采用3R一体化研究系统对养心氏片治疗冠心病稳定型心绞痛的有效性、安全性、药物经济学进行评价。方法 采用药物流行病学观察性研究方法评价养心氏片的有效性、安全性，将心绞痛症状改善和生活质量提高作为有效性指标；可能与用药相关的不良反应和事件作为安全性指标；药物经济学研究采用前瞻性病例对照研究，以心绞痛发作次数为主要疗效指标，采用非劣设计，进行成本-效果和成本-效用的药物经济学评价。结果 养心氏片在缓解病人的心绞痛症状、改善西雅图心绞痛量表各维度，主要临床症状，心绞痛持续时间及临床分级改善方面有效性及经济性优于对照药；在药物经济学成本-效用比较上，90 d观察期内养心氏片在生活质量调整、VAS评分改善方面经济性均优于对照药。结论 养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛疗效显著，临床使用过程安全，经济优势明显。

冠心病；稳定型心绞痛；养心氏片；药物经济学研究；安全性监测；一体化研究效果研究

冠心病心绞痛是现代医学常见病，其发病率、死亡率高，严重危害人们身体健康。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.6%(心脏病死亡率为143.72/10万)，城市为42.51%(心脏病死亡率为136.21/10万)。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题[1]。目前对冠心病心绞痛的治疗主要以口服药物为主[2]，中药在冠心病药物治疗中占重要地位[3]。养心氏片临床使用多年，前期药理学研究显示具有明显抗心肌缺血、抗栓活性及血管舒张作用，临床研究显示养心氏片可明显改善冠心病心绞痛病人的心肌血供[4]，缓解心绞痛[5]，改善症状[6]及血液流变学[7]，具有益气活血作用[8]，还可改善冠心病慢性心衰病人的心功能，降低血清B型钠尿肽(BNP)水平，提高生活质量，无明显毒副作用及不良反应[9]。本研究将养心氏片作为试验药品，在养心氏片既往研究和相关文献报道基础上，以国家科技重大专项课题“中药临床评价研究技术平台—临床研究、质量控制和数据管理”为核心，采用比较效果研究(CER)、药物经济学研究(PER)、安全性监测(ADRM)3R一体化，以药物流行病学观察性研究方法，通过不同特征病人临床疗效差异统计，影响因素分析，研究中药的合理临床定位和治疗学特点，同时评估其实际应用中的安全性；并运用成本-效果和成本-效用(cost-utility analysis，CUA)的分析方法，与对照药脑心通胶囊治疗进行经济性比较，以期为中药的临床综合评价方法提供借鉴，为指导合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究方法 运用3R一体化研究，采用流行病学观察性研究方法，融合CER、PER、ADRM三种研究为一体。采用药物流行病学观察性研究方法评价有效性、安全性，将稳定型心绞痛症状改善和生活质量提高作为有效性指标；可能与用药相关的不良反应和不良事件均作为安全性指标。药物经济学研究采用前瞻性病例对照研究方法，对成本效果及成本效用进行比较分析。详见图1。

图1 养心氏片3R一体化系统研究设计示意图

1.2 研究对象

1.2.1 样本选取 采用多阶段抽样方式选择本研究的样本人群，随机入组1 008例由于稳定型心绞痛就诊且被处方养心氏片病人。药物经济学评价在3R一体化研究基础上随机选取200例养心氏片治疗的病人和临床随机选取200例脑心通胶囊治疗的病人。

1.2.2 一般资料 本研究从6个城市13家医院实际收集1 008例研究对象。1 008例病人男女性别分布相近，年龄70.09岁±12.84岁，≥70岁病人比例最高，达53.47%；其次为年龄60岁～70岁病人。以汉族、已婚的城镇病人为主，这与养心氏片实际临床使用情况基本一致。共9家中心参与养心氏片药物经济学研究，实际收集400例。试验组200例，对照组200例，两组病例在各不同区域、不同经济发展城市研究中心分布相对均衡，纳入的稳定型冠心病心绞痛病人90%在50岁以上，男女比例相对均衡。两组病人人口统计学特征、健康行为及健康状况、职业类别、经济收入、患病年限、主要临床症状(胸痛、胸闷、心悸、气短、失眠、唇色紫暗)等方面具有可比性。

1.3 评价指标

1.3.1 有效性指标 临床症状疗效：中医单项症状包括胸痛(压榨感)、胸闷、心悸、气短、失眠、唇色紫暗的改善情况及中医证候积分变化情况；过去4周内心绞痛发作情况：疼痛VAS评分、平均持续时间；西雅图心绞痛量表积分；生命体征变化情况(体温、脉搏、呼吸、血压)；心电图变化情况。

1.3.2 安全性指标 不良反应发生与否、种类、严重程度，不良事件发生与否、严重程度，不良事件结局、对疾病的影响情况。

1.3.3 药物经济学指标 对直接经济成本，直接非医疗成本、间接医疗成本及效果成本、效用成本进行比较分析；成本-效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)，用于对治疗组和对照组进行测量和比较，分析与评价其有效性和经济性。并计算两种方案，获得额外效果所需增加的费用，计算成本-效果比(增量分析)即△C/△E。对于本项目，即计算试验组和对照组分别的用药成本，采用西雅图量表各维度评分及各单项症状评分为效果评价指标，计算试验药和对照药的C/E和△C/△E；成本-效用，用于计算试验组与其他对照组每延长一个质量调整生命年(quality adjust life years，QALY)成本，并计算其增量成本效用比。计算挽救一个单位QALYs需投入的货币值或每花费1元钱能挽回多少单位的QALYs，并可计算出增量成本效用比值(△C/△U)。

2 结 果

2.1 4次中医证候单项症状及临床分级改善情况比较 中医证候单项症状胸痛(压榨感)、胸闷、心悸、气短、失眠及唇色紫暗中，治疗前以胸闷、心悸和气短的发生率最高。四次就诊病人中医证候各单项症状发生率均表现为第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。

临床分级治疗前以Ⅱ级为主，占52.68%：治疗后则以Ⅰ级为主，占65.77%。临床分级心绞痛严重程度具体表现为：第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。详见表1。

表1 4次中医证候单项症状及临床分级改善情况比较 例(%)

2.2 4次中医证候积分比较 中医证候积分为胸痛、胸闷、心悸、气短、失眠、唇色紫暗6项症状评分之和。病人四次就诊中医证候积分依次降低，即第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。详见表2。

表2 4次中医证候积分比较(±s) 分

2.3 4次过去四周心绞痛发作情况比较 病人心绞痛发作疼痛评分及心绞痛发作平均持续时间四次就诊均表现为逐渐好转，即疼痛评分及平均持续时间第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。详见表3。

时间疼痛VAS评分(分)持续时间(min)第1次就诊2.77±1.963.28±4.50第2次就诊2.18±1.732.01±2.37第3次就诊1.76±1.541.62±2.09第4次就诊1.21±1.491.07±1.95P<0.0001<0.0001

2.4 4次西雅图心绞痛量表比较 西雅图心绞痛量表包含五个维度，分别为病人躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度。五个维度评分四次就诊均表现为逐渐好转，评分大小均表现为：第4次>第3次>第2次>第1次(P<0.000 1)。详见表4。

表4 4次西雅图心绞痛量表比较(±s) 分

2.5 4次生命体征比较 四次就诊测得病人体温、脉搏和呼吸差异无统计学意义。四次就诊测得病人血压结果显示使用养心氏片1个月后异常血压(收缩压和舒张压)均逐渐恢复正常。详见表5。

时间体温(℃)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)脉搏(次/min)呼吸(次/min)第1次就诊36.4±0.27133.40±13.5680.96±8.4972.13±9.3119.00±1.58第2次就诊36.4±0.26131.44±11.3879.99±7.0572.04±7.8718.97±1.53第3次就诊36.4±0.26130.42±10.8979.51±6.7672.00±7.5419.07±1.55第4次就诊36.4±0.26130.11±10.5479.62±6.6272.37±7.5219.05±1.55统计值FisherF=37.2699F=61.8494F=3.7131F=1.3857P0.0785<0.0001<0.00010.29420.7089

2.6 心电图变化比较 治疗前后均完成心电图检查病人437例。心电图由疗前异常转至疗后正常病人有56例(12.81%)，治疗前后QT间期无明显变化。治疗后第90 d对疗前异常疗后异常ST下移数据分析显示，ST下移均有所减缓，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.7 用药期间安全性事件发生情况 1 008例冠心病心绞痛病人在服药期间，出现不良事件2例，均为上呼吸道感染。均非药物引起的不良反应，其严重程度较轻，不影响监测药物的使用。详见表6。

表6 不良事件发生情况

2.8 经济学分析

2.8.1 应答率分析 本研究调查共收集400例病例，按随访要求规定并无不合格病例，应答率为100%。

2.8.2 有效性分析

2.8.2.1 效果指标分析 各随访点西雅图心绞痛量表各维度积分，试验组均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 1)。主要临床症状(胸痛、胸闷、心悸、气短、失眠和唇色紫暗)、持续时间及临床分级积分试验组均小于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 1)。

2.8.2.2 效用指标分析 EQ-5D效用值和健康VAS评分试验组均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.000 1)。详见表7。

表7 两组治疗效用比较

2.8.3 经济学分析

2.8.3.1 成本分析 成本分为直接成本和间接成本。间接成本包括住院床位费、护理费、病人误工费[4]，间接成本多忽略不计；直接成本包括药物费用、检查费用、诊疗费用。由于本研究中观察对象均口服给药，每例病人的实验室检查费及诊疗费可视为一致，误工费、交通费等可不考虑[10]，本研究以上述每种治疗方案治疗90 d药品费用作为本研究的成本。药价成本计算：以太原、北京、天津、黑龙江的养心氏片和脑心通胶囊的实际销售价格×处方总量×人数的相加后取平均数。养心氏片3个月的人均成本是671.06元；脑心通胶囊3个月的人均成本是661.23元，成本差异无统计学意义(P>0.05)。

2.8.3.2 成本效果分析 西雅图心绞痛量表成本效果分析：试验组躯体活动受限程度改善情况优于对照组，总成本高于对照组，采用增量成本分析。与对照组比较，试验组多改善一个单位的躯体活动受限程度积分需多花费0.79元，小于对照药物的成本效果比139.50元，因此养心氏片在躯体活动受限程度改善方面有效性及经济性均优于脑心通胶囊。西雅图心绞痛量表其他维度改善情况的成本效果分析与躯体活动受限程度相似，均表现为养心氏片的有效性及经济性优于脑心通胶囊。

主要临床症状成本效果分析：试验组胸痛症状改善情况优于对照组，但总成本高于对照组，采用增量成本分析。试验组多改善一个单位的胸痛症状积分比对照组多花费14.89元，小于对照药物的成本效果比1 437.46元。因此养心氏片在胸痛症状改善方面有效性及经济性均优于脑心通胶囊。其他主要临床症状(胸闷、心悸、气短、失眠、唇色紫暗症状)、心绞痛平均持续时间及临床分级情况改善情况的成本效果分析与胸痛症状相似，均表现为养心氏片的有效性及经济性优于脑心通胶囊。详见表8。

表8 两组成本效果比较

2.8.3.3 两组成本效用比较 90 d观察期内获得的质量调整生命年试验组为0.027年，对照组为0.015年。试验药改善冠心病心绞痛病人生命质量的单位效用成本小于对照药，且试验药物多获得一个单位的质量调整生命年比对照药多花费819.17元，为当前全国人均GDP的1/3。试验组健康VAS评分改善情况优于对照组，采用增量成本分析，与对照组相比，试验组多改善一个单位的健康VAS评分需多花费0.67元，小于对照药成本效用比126.19。故养心氏片在VAS评分改善方面其经济性优于脑心通胶囊。详见表9。

表9 两组成本效用比较

3 讨 论

3.1 临床疗效 有研究结果显示，养心氏片不仅缓解病人的心绞痛症状、改善西雅图心绞痛量表积分，且对冠心病心绞痛病人的胸闷、心悸、气短、失眠、唇色暗紫等单项症状及中医证候积分均有一定改善。养心氏片对病人生命体征变化影响结果显示，使用养心氏片1个月后，病人异常血压均逐渐恢复正常。对冠心病心绞痛病人的异常心电图也具有一定的改善作用，以上结果说明，养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病稳定型心绞痛疗效显著。

3.2 安全性 本研究发生2例不良事件，均为上呼吸道感染，属于非药物引起不良反应，其严重程度较轻，不影响监测药物的使用。用药期间病人的生命体征平稳，异常血压稳步下降并逐渐恢复正常，因此，养心氏片在治疗冠心病心绞痛过程中临床使用安全。

3.3 药物经济学 在成本效果分析方面，西雅图心绞痛量表各维度改善情况均表现为养心氏片的有效性及经济性优于对照药。主要临床症状、心绞痛平均持续时间及临床分级改善情况均表现为养心氏片的有效性及经济性优于对照药。在药物经济学成本效用比较上，90 d观察期内养心氏片在生活质量调整方面其经济性优于对照药，VAS评分改善方面养心氏片经济性优于对照药。养心氏片方中黄连清热泻火，交通心肾；甘草益气通脉，缓急止痛；淫羊藿、地黄温肾助阳，补肾滋阴；当归生津养血，养心安神。因此，养心氏片治疗失眠症状效果凸出，体现该药“以安为养”的特点。方中人参、黄芪、党参、灵芝补益心气、调补脾肾，对于气短、心悸的改善体现“以补为养”的特点。丹参、葛根、山楂、延胡索互为参合，相互促进，活血行气，化瘀通脉，对于胸痛症状改善，体现品种“以通为养”的特点。

综上所述，养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛疗效显著，临床使用安全，药物经济学上养心氏片相对于对照药治疗效果，单位成本的健康产出较大，经济优势相对明显，对病人、医生乃至全社会有一定帮助。

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(本文编辑薛妮)

Yangxinshi Tablet in the Treatment of Stable Angina Based on 3R Integrated Research System

Lu Weixing，Zhao Junnan，Yang Tiantian，Li Xiuzhen

The Third Affiliated Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，ChinaCorresponding Author: Li Xiuzhen

Objective To evaluate the efficacy， safety and pharmacoeconomics of Yangxinshi tablet (YXST) in the treatment of stable angina using 3R integrated research system. Methods Efficacy， safety evaluation using pharmacoepidemiology observational research methods，the improvement of angina symptoms and quality of life was as the measure of effectiveness.The medication-related adverse reactions was as the measure of safety.The pharmacoeconomics research using prospective case-control study，the number of angina episodes was as the main efficacy index， and cost-effectiveness of pharmaco economics evaluation was used non-inferior design. Results YXST was better than the control drug Naoxintong capsule in terms of relieving angina symptoms，improving the Seattle Angina Questionnaire， the main clinical symptoms， duration of angina pectoris and clinical grading improvement.In the cost-effectiveness comparison of pharmacoeconomics， the quality of life-adjusted and VAS scores was better than the control drug during the 90-day observation period. Conclusion YXST is efficacy， safe and obvious economic advantages in patients with stable angina and qi deficiency and blood stasis syndrome.

coronary heart disease；angina；Yangxinshi tablet；pharmaco economics research；safety monitoring；3R integrated research

1.北京中医药大学第三附属医院(北京 100029)；2.北京中医药大学

李秀珍，E-mail：LXZ1507@153.com

信息：鲁卫星，赵俊男，杨田田，等.养心氏片治疗冠心病稳定型心绞痛的3R一体化研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(14)：1684-1689.

R542.2 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.002

1672-1349(2017)14-1684-06

2017-03-25)