汉族人群载脂蛋白E基因多态性与缺血性脑卒中相关性的Meta分析

张晋霞，张志勇，刘 斌，张 蕊，张宏伟，张彩凤，王雅楠



汉族人群载脂蛋白E基因多态性与缺血性脑卒中相关性的Meta分析

张晋霞1，张志勇1，刘 斌1，张 蕊1，张宏伟2，张彩凤1，王雅楠1

目的 系统评价汉族人群载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与缺血性脑卒中相关性。方法 通过检索国内外2015年—2016年已发表的ApoE 基因多态性与缺血性脑卒中关系的相关研究，入选相关的文献进行Meta分析，计算各文献的合并效应量指标。结果 共纳入10篇病例对照研究，ApoE ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性脑卒中组和对照组比较无明显异质性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε 3/3基因型和ε4、ε3不同研究之间异质性较显著(P<0.05)。若个体基因型为ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，则出现缺血性脑卒中对应的OR值分别是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793与2.330。固定效应模型与随机效应模型显示缺血性脑卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布数据的合并OR值与对应P值基本一致。结论 汉族人群ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能属于缺血性脑卒中的危险及遗传易感因素。

缺血性脑卒中；汉族；载脂蛋白E；基因多态性；Meta分析

缺血性脑卒中是临床的常见疾病，但确切的发病机制仍不清楚[1]。载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是血浆重要的载脂蛋白之一，主要存在于血浆中极低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)、乳糜微粒(chylomicrons，CM)中，可参与机体血脂调节及胆固醇平衡，具有重要生理学功能[2]。随着载脂蛋白研究的深入，ApoE可参与脑磷脂代谢、胆固醇内环境稳定、维持神经细胞间脂类代谢等，也可参与神经细胞发育及神经损伤后修复、神经免疫调节和炎性反应等过程[4-5]。在人群中，ApoE具有3种ApoE等位基因与6种基因型，从而构成基因多态性。基础研究表明，ApoE ε4在缺血性脑卒中病人分布频率占21%～40%，ApoE ε4与脑部Aβ的结合力低下，ApoE ε4可增强神经元微量结合相关蛋白(Tau)的过度磷酸化，进而促进缺血性脑卒中的形成[5-6]。

汉族人群研究纳入样本量普遍较小，需较大样本量的研究明确我国与缺血性脑卒中病人ApoE基因分布特征[7-8]。Meta分析是一种用于估计“共同”疗效、“平均值”的综合统计学方法，是循证医学对文献资料进行系统评价的基本统计学方法，需尽可能针对同一研究目的的独立研究文献资料，从而提高检验效能[9]。本研究系统评价汉族人载脂蛋白E基因多态性与缺血性脑卒中相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①属于病例对照研究；②有原始数据；③提供足够数据计算一个效应值的大小；④符合国际疾病分类或第四届全国脑血管病会议的诊断标准，且经MRI检查或头颅CT证实属于缺血性脑卒中；⑤较大的样本量，研究对象为汉族人群；⑥提供足够数据计算一个效应值的大小。排除标准：①诊断不明确病人；②研究对象为少数民族；③重复报告、研究质量差、报道信息不全的文献。

1.2 文献检索 通过EMBASE、PubMed、MEDLINE文献数据库对英文进行检索，得到全文文献，通过万方中文和CNKI数据库的文献检索词对中文全文文献进行检索。检索时，选择中文关键词为载脂蛋白E、ApoE、基因多态性、缺血性脑卒中、脑卒中。英文关键词主要为apolipoprotein E，ApoE，gene polymorphism，ischemic stroke，stroke等。检索年限为：2016年6月之前。在检索过程中，严格按照文献纳入及排除标准进行文献筛选。筛选有关本研究的文献资料，通过回顾分析法分析参考文献，检索过程由两名评价者各自独立进行，以免遗漏任何符合标准的文献。

1.3 研究质量评价 通过Q统计量检验的方法评价研究对象间的异质性，通过Cochrane协作网的应用方法评价纳入研究的质量，绘制漏斗图，若漏斗图基本呈对称分布，存在发表偏倚较小。

1.4 统计学处理 选择Review6.0软件对纳入文献数据进行统计分析，异质性检验P<0.05时选择随机效用模型；P>0.05时选择固定效用模型。通过Z检验统计分析统计量OR值，根据漏斗图对称性评价纳入文献的发表偏倚对Meta分析结果的影响。

2 结 果

2.1 文献纳入情况 检索有关文献35篇，查阅文献摘要，其中18篇达到纳入标准，5篇属于非主流杂志文献未达到标准，1篇因对照组定义不清楚或未以正常人群做对照而排除，2篇因不能提供足够研究数据而剔除。最终纳入研究文献为10篇，共包括缺血性脑卒中病例451例，对照组为561例[1-10]。

2.2 异质性检验 经检验，ε2等位基因和ApoE ε2/2、ε2/3、ε4/4、ε2/4基因型在缺血性脑卒中组与对照组比较，异质性不显著(P>0.05)；而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之间异质性较显著(P<0.05)。详见表1。

表1 ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的异质性检验

2.3 Meta数据分析 经过统计分析，ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4则出现缺血性脑卒中对应的OR值分别是0.855、2.721、0.554、0.816、2.330与1.793。详见表2，图1。

表2 ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的Meta分析

图1 ApoE基因多变性与缺血性脑卒中的Meta分析漏斗图

2.4 敏感性分析 采用固定效应模型与随机效应模型对缺血性脑卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布数据进行合并，两种模型的合并OR值与对应P值基本一致，Meta分析结果具有较好可靠性。详见表3，图2。

表3 ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的Meta分析结果的敏感性检验

图2 ApoE基因多变性与缺血性脑卒中的Meta分析森林图

3 讨 论

ApoE是一种影响脂蛋白代谢的遗传多态性蛋白，具有转运胆固醇和调节脂质代谢的作用，是脂蛋白与受体结合的配体。人类ApoE基因位于第19号染色体上，ApoE存在3种主要的异构体ε2、ε3和ε4，为此存在多种基因型[10-11]。ApoE基因多态性认为与缺血性脑卒中发病密切相关，ApoE蛋白可与脑部Aβ结合参与其清除，与机体氧化应激、神经炎性反应密切相关，也可参与脂质代谢，有利于神经突触生长和损伤修复有关[12-13]。Meta分析作为统计学方法，其结果作为最佳证据，可较好的解决各研究结果不一致性，在临床决策发挥重要作用。本研究Meta分析显示ApoE而 ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性脑卒中组和对照组间无异质性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之间异质性较显著(P<0.05)。表明ApoE ε3与ApoE ε4是散发型缺血性脑卒中主要的致病因素之一。

ε4和ε3携带者容易得缺血性脑卒中，缺血性脑卒中与ε2携带者不存在显著相关性，此种情况可能通过对血浆胆固醇浓度产生影响从而间接起作用[14-15]。

随着研究不断深入，ApoE功能不仅局限于机体血脂水平的调节，其在炎性反应及神经免疫调节、脑损伤后神经功能修复等方面发挥重要作用[16]。有研究表明，携带ApoE ε4等位基因的星型胶质细胞内P38MAPK表达显著高于携带ApoE ε2、ApoE ε3细胞；也有研究表明ApoE ε4是急性期脑电图加重的危险因素，而ε2可促进脑损伤后脑电图的恢复[17-18]。

本研究显示ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，则出现缺血性脑卒中对应的OR值分别是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793与2.330；ApoE基因型及等位基因分布数据的合并OR值与对应P值基本一致，Meta分析结果具有较好的可靠性。ApoE ε2/3和ApoE ε3/3基因型在缺血性脑卒中属于保护因子，ApoE ε3/4、ApoE ε4/4、ApoE ε2/4是缺血性脑卒中的危险因素，而ApoE ε2/2基因型与缺血性脑卒中无相关性。Meta分析也存在一定的限制：研究条件的限制，一些相关文献可能未纳入；各源文献均方便取样；缺少灰色文献资料，不可避免存在发表偏倚。有待今后更多实证性论文发表，验证本次Meta分析结果，增强结果的稳定性和可信度[19]。

综上所述，就汉族人群而言，ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能属于缺血性脑卒中的危险及遗传易感因素。

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(本文编辑薛妮)

The Relation between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Ischemic Stroke in Chinese Han Population:a Meta Analysis

Zhang Jinxia，Zhang Zhiyong，Liu Bin，Zhang Rui，Zhang Hongwei，Zhang Caifeng，Wang Yanan

North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063000，Hebei， China

Objective To investigate the relation between apolipoprotein E(ApoE) gene polymorphism and ischemic stroke in Chinese Han population by meta analysis.Methods The domestic and foreign related research (2015 to 2016) published ApoE gene polymorphism and ischemic stroke were searched.All the literature were given meta analysis，and were calculated the index in the literature were caculated.Results A total of 10 case-control studies were discovered，The ApoE ε2/2，ε4/4，ε2/3， ε2/4 genotype and ε2 allele were compared between the ischemic stroke group and control group were not significant heterogeneity (P>0.05)，and the ApoE ε 3/3 and ε3/4 genotypes and ε3，ε4 different compared were significant heterogeneity (P<0.05).The ischemic stroke risk OR values in the ApoE ε2/2，ε3/3，ε4/4，ε2/3，ε2/4，ε3/4 genotype were 0.855，0.554，2.721，0.816，1.793 and 2.330.Fix effect model and random effect model showed that the ApoE genotype and allele distribution data of OR and the corresponding P value in patients with ischemic stroke were consistent.Conclusion In the Han population，ApoE ε2/4，ε 3/4 ε4/4 genotype and ε4 allele may be susceptible genetic risk factors for ischemic stroke.

ischemic stroke；Han nationality；apolipoprotein E；gene polymorphism；meta analysis

2016年度河北省医学科学研究重点课题(No.20160739)

1.华北理工大学附属医院(河北唐山 063000)，E-mail：zhangchi0562@163.com；2.河北省遵化市人民医院

信息：张晋霞，张志勇，刘斌，等.汉族人群载脂蛋白E基因多态性与缺血性脑卒中相关性的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(14)：1700-1703.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.006

1672-1349(2017)14-1700-04

2016-11-25)