真实世界的参芎葡萄糖注射液治疗缺血性脑血管病临床联合用药特征分析

王桂倩　谢雁鸣　刘峘　张寅　贾萍萍　庄严

[摘要]为了分析真实世界的参芎葡萄糖注射液治疗缺血性脑血管病的临床用药特征。提取全国19家三甲医院信息系统（HIS）数据库中使用参芎葡萄糖注射液治疗缺血性脑血管病的患者的基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120进行关联分析，分析真实世界中参芎葡萄糖注射液临床用药特征。结果符合纳入标准的784例患者的联合用药中，共包含411种西药和110种中药。联合用药频次最高的单个西药是阿司匹林515例（6569%），单个中药是银杏叶提取物121例（1543%），2种西药是阿托伐他汀+阿司匹林（關联规则度为1015%），3种西药是阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（关联支持度为556%），常与抗生素类、活血化瘀剂药物联合应用。结果表明，参芎葡萄糖注射液在治疗缺血性脑血管病时临床上常与抗血小板药和活血化瘀药联合应用，有助于增强抗血小板聚集和活血化瘀作用，应注意药物联合应用时的配伍禁忌，保证临床用药安全性的前提下联合用药达到药效增强的作用。

[关键词]参芎葡萄糖注射液； 缺血性脑血管病； 联合用药； 真实世界； 医院信息系统

[Abstract]To analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the treatment of ischemic cerebrovascular disease From hospital information system （HIS） of 19 hospitals over China， the basic information of patients with Shenxiong glucose injection for ischemic cerebrovascular disease， traditional Chinese medicine and Western medicine diagnosis information， order information， and laboratory examination information were extracted Then Apriori algorithm was used to construct the model， and the association analysis was performed by using Clementine 12 to analyze the clinical drug use characteristics of Shenxiong glucose injection in the real world A total of 411 kinds of Western medicines and 110 kinds of traditional Chinese medicines were included in 784 cases of drug combination In the drug combination， aspirin had the highest frequency in Western medicine， which was used in 515 cases （6569%）； Ginkgo biloba extract had the highest frequency in Chinese medicine， which was used in 121 cases （1543%） Atorvastatin+aspirin （association rules of 1015%） was the most common Western medicine pairs； atorvastatin+clopidogrel+aspirin （association support 556%） was the most common triple Western medicine therapy， often combined with antibiotics and blood stasis drugs in use Results showed that Shenxiong glucose injection was often combined with antiplatelet drugs and blood stasis drugs in the treatment of ischemic cerebrovascular disease clinically， contributing to the enhancement of platelet aggregation and blood stasis The incompatibility of combined application of drugs shall be noted to ensure the clinical medication safety and efficacy of the combined drug use

[Key words]Shenxiong glucose injection； ischemic cerebrovascular disease； drug combination； real world； hospital information system

在我国，每年有新发脑血管病患者约270万，每年死于脑血管病的患者约130万，脑血管病已经成为我国居民的“第一杀手”。脑血管病的高发病率、高复发率和高致残率严重损害了脑血管病患者的生活质量，随着我国人口老龄化问题，这一疾病造成的各种负担日益严重[1]。如何有效地防治脑血管疾病成为当今医学领域的研究热点，参芎葡萄糖注射液为复方制剂，由盐酸川芎嗪和丹参组成，适应症为闭塞性脑血管疾病及其他缺血性血管疾病。为了解参芎葡萄糖注射液在真实世界中的联合用药情况，本研究选择全国三甲医院信息系统（hospital information system，HIS）数据库中使用参芎葡萄糖注射液患者的中西药联合应用情况进行回顾性分析，旨在更好的指导临床联合用药，提高临床联合用药的安全性、科学性、合理性。

1材料与方法

11数据来源

中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国39家三甲医院HIS建立的数据仓库[2]，使用参芎葡萄糖注射液的医院共19家，提取至少使用过1次参芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除标准：年龄≥100岁，住院天数≥365 d，排除2例患者后为8 316例。从中再次提取2006年10月到2014年11月期间治疗缺血性脑血管病至少使用过1次参芎葡萄糖注射液的医院共16家，最终纳入784例。纳入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西医诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息4个主要模块。

12数据标准化

数据来自于19家不同医院，各医院在同1种项目中所采用的标准不尽相同，为了便于统一分析，需要对数据进行规范化。西医诊断数据规范化标准：根据国际疾病分类标准编码ICD10对西医疾病进行标准化。对于数据库中的西药，将商品名称转化为化学通用名称并合并相同项；对于中成药，将成分相同但剂型不同的药物进行归纳合并，其他中成药保留原始名称，对合并用药的分析均基于标准化后的数据。药物的分类根据《新编药物学》第16版定义[3]。

对纳入分析联合用药的界定原则如下：溶媒不纳入分析；氯化钾、维生素（维生素C除外）不纳入分析；胰岛素与葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液合用时，不纳入分析；肝素仅在给药途径为静滴、静脉注射、静脉滴注、泵入或皮下注射时纳入分析，否则剔除；联合药物之使用时间应在参芎葡萄糖注射液使用时间范围内。

13统计学方法

采用SAS 93软件进行统计分析，对于合并用药分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120对数据进行关联分析。

2结果

21一般信息

性别缺失80例，704例患者中男性445例（6321%），女性259例（3679%）。患者平均年龄为（6517±1367）岁，平均住院天数为（1237±585） d。

患者的入院科室排名前5位的是：神经外科251例（3202%）、神经内科133例（1696%）、急诊和监护室131例（1671%）、综合科80例（1020%）、其他科室72例（918%），入院科室主要集中在神经科和急诊科。

患者西医诊断排名前5位的是：脑梗死635例（8099%）、缺血性脑血管病189 例（2411%）、高血压病154例（1964%）、冠心病73例（931%）、动脉粥样硬化46例（587%），西医诊断主要以心脑血管疾病为主，西医诊断统计时可能有多个取值，所以对应的人数会多于总人数。

22用药信息

疗程缺失8例，776例患者平均疗程是（970±529） d，其中8～14 d 287例（3698%），4～7 d 234例（3015%），15～28 d 149例（1920%），3 d及以下89例（1147%），28 d以上17例（219%）。患者的用药剂量情况见表1。784人均有用药记录，共与411种西药和110种中药联合使用。

221参芎葡萄糖注射液与1种药物联合用药参芎葡萄糖注射液与1种药物联合用药时，西药与阿司匹林联合用药频次最高515例（6569%），中药与银杏叶提取物联合用药频次最高121例（1543%），见表2。

222参芎葡萄糖注射液与多种西药联合用药参芎葡萄糖注射液与2，3，4种西药联合用药时应用频次最高的分别是阿托伐他汀+阿司匹林（支持度1015%）、阿托伐他汀+氯吡格雷+阿司匹林（支持度556%）、阿托品+苯巴比妥+肌苷+头孢唑林（支持度322%），与2，3种联合用药频次最高中均有阿托伐他汀+阿司匹林，见表3。

223参芎葡萄糖注射液与多种中药联合用药参芎葡萄糖注射液与2，3，4种中药联合用药时应用频次最高的分别是仙灵骨葆胶囊+鹿瓜多肽（支持度255%）、丹红注射液+黄葵胶囊+金水宝胶囊（支持度099%）、丹红注射液+黄葵胶囊+金水宝胶囊+ 疏血通注射液（支持度030%），见表4。

224参芎葡萄糖注射液与西药联合用药药理关联规则钙通道阻滞药、降血脂药、解热镇痛抗炎药、抗生素类药、抗心律失常药、利尿药、祛痰药、肾上腺皮质激素类药、质子泵抑制剂与参芎葡萄糖注射液的联合使用较为常见，见图1。

225参芎葡萄糖注射液与中药联合用药药理关联规则安神剂、补益剂、化痰剂、活血化瘀剂、利湿剂、清热剂、祛风除湿剂、消食剂与参芎葡萄糖注射液的联合使用较为常见，见图2。

226参芎葡萄糖注射液与中西药联合用药药理关联规则西药解热镇痛抗炎药、抗生素类药、抗心律失常药、肾上腺皮质激素类药、质子泵抑制剂、中药补益剂、活血化瘀剂与参芎葡萄糖注射液的联合使用较为常见，见图3。

3结论

31一般用药及联合用药特征

参芎葡萄糖注射液临床应用单次剂量分段和日剂量分段主要以100～200 mL為主，大体符合说明书要求每天1次，每次100～200 mL的使用说明。

784例用药记录中，共与411种西药和110种中药联合使用，西药在数量上占有绝对优势，从一定程度上说明临床在治疗缺血性脑血管病的过程中以西药为主，中药为辅的现状。

参芎葡萄糖注射液治疗缺血性脑血管病联合1种西药时与阿司匹林联合用药频率最高，在使用参芎葡萄糖注射液的8 316例人群中，与阿司匹林的联合使用频率也最高，可能是参芎葡萄糖注射液和阿司匹林均具有抗血小板聚集的作用，有研究显示二者合用有增强疗效的趋势，王丹[4]研究发现参芎葡萄糖注射液联合抗血小板药有更好的抗血小板聚集的作用。

关联规则分析来看，参芎葡萄糖注射液在治疗缺血性脑血管病时常与抗血小板药、抗凝药、改善脑循环药联用。《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]在特异性治疗改善脑循环中，指出要进行抗血小板、抗凝治疗，从数据看出临床常常将抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷）及抗凝药（阿托伐他汀）联合用药，说明在脑梗死诊治的过程中，指南的依从性较好，另一方面众多学者对其合用效果进行了观察，如王跃慧等[6]研究阿司匹林联合阿托伐他汀比单用阿司匹林治疗缺血性脑血管病更能降低患者血清oxLDL，LpPLA2，hsCRP 水平，对延缓或逆转动脉粥样硬化斑块进展有积极意义。崔莉红等[7]研究阿司匹林、阿托伐他汀联合氯吡格雷比单用阿司匹林、阿托伐他汀能有效改善患者凝血功能，降低脑梗死发生率，且不良反应少。左凤同等[8]发现阿司匹林联合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀，比只用予阿司匹林和阿托伐他汀钙治疗，对伴有脑血管狭窄的老年缺血性脑血管病患者的短期二级预防有更好效果，且无明显副作用发生。

从研究看出在符合适应症的前提下，双抗联合抗凝治疗，效果更佳一点，可能与阿司匹林是最常用的抗血小板聚集药物，可达到抑制血小板聚集的作用。但部分患者存在阿司匹林抵抗，对其无反应。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合及ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物活化，发挥抗血小板聚集作用。有报道称，二者联用具有协同作用，能有效减小动脉粥样硬化斑块面积，降低血清C 反应蛋白水平，增加斑块稳定性[9]。

脑梗死的发生有部分是多种炎性介质及细胞因子参与了缺血、缺氧及再灌注的病理生理过程，如何有效减轻神经功能缺损，如何有效减轻卒中后炎性反应已成为目前研究的热点和难题。胡仁琳[10]通过研究得出血清S100β浓度可作为评估脑梗死后脑损伤严重程度的血清学指标，血清HMGB1和ENA78可能参与了脑梗死后急性期炎性反应过程。依参芎葡萄糖注射液联合依达拉奉具有减轻脑梗死后继发炎性反应、保护脑细胞和提高患者神经功能的作用。参芎葡萄糖注射液联合依达拉奉治疗可通过快速有效地降低脑梗死患者急性期血清HMGB1，ENA78，S100β水平来减轻脑梗死后继发炎性反应。杜双霞等[11]发现参芎葡萄糖注射液联合依达拉奉注射液治疗进展性脑梗死疗效好，安全性高。

参芎葡萄糖注射液与奥扎格雷联合用药亦属常见，赵妍等[12]将二者合用可以有效治疗急性脑血栓，改善神经功能，降低不良反应及并发症。这可能是奥扎格雷属血栓素合成酶抑制剂，可对TXA2抑制并促进患者体内PGI2生成，对机体血小板血栓造成高效抑制作用，促进血液黏稠度进一步降低，促进脑细胞功能恢复。川芎在治疗脑血栓中可有效降低患者血小板聚集于血栓塞生成，改善血液流变学指标，促进患者机体微循环。丹参与川芎综合使用可有效降低患者全血黏稠度，增强体内红细胞流动速度，增强脑部血液流量，改善脑部微循环。

参芎葡萄糖注射液与中药制剂银杏叶提取物联合用药频次较高，临床效果较好，但临床上不鼓励同类药物联合应用，无依据的多药联合用药，往往会导致不良反应的发生，影响安全性及有效性[13]。参芎葡萄糖注射液说明书注意事项中说明不宜与碱性注射剂（如利多卡因等）一起配伍，不宜与其他药物混合在同一容器内使用，为了减少不良反应的发生，在参芎葡萄糖注射液与其他注射液联合用药在换药时注意输液管的冲洗或更换新的输液器。

32设计思路及局限性

本研究属于回顾性研究，数据来源于大型医院信息系统数据库，数据质量较高，但临床研究过程复杂，难免有数据缺失、重复等现象，使其研究结果具有一定的局限性。

HIS数据仓库具有数据量大，数据类型多样，数据更新及时且更新速度快，经过标准化的数据库，在统计软件及分析方法下，能很快发现药品在治疗某一疾病时的用药特征及联合用药特征，发现其相关性，探索其联合规律，发现新的用药特点，探索新的治法模式，及后续进一步深入分析，最后可以科学、合理、安全、有效的指导临床用药。

[参考文献]

[1]王拥军 中国脑血管病防治面临的特殊问题[J] 科学通报，2016（18）：2020

[2]庄严，谢邦铁，翁盛鑫，等中药上市后再评价HIS“真实世界”集成数据仓库的构建与实现[J]中国中药杂志，2011，36（20）：2883

[3]黎元元，程豪，谢雁鸣灯盏细辛注射液治疗脑梗死合并用药的真实世界研究[J]中国中药杂志，2014，39（18）：3551

[4]王丹参芎葡萄糖注射液联合阿司匹林、低分子右旋糖苷治疗气滞血瘀型高脂血症随机平行对照研究[J] 实用中医内科杂志，2014，28（8）：19

[5]中华医学会神经病学分会 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J] 中华神经科杂志， 2015， 48（4）：246

[6]王跃慧， 田跃雷， 梁文华， 等 阿司匹林联合阿托伐他汀对缺血性脑血管病患者血清oxLDL、炎性因子和颈动脉斑块的影响[J] 河北医药， 2016（11）：1628

[7]崔莉红 阿司匹林、阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的临床疗效分析[J] 实用心脑肺血管病杂志，2016（7）：108

[8]左凤同， 董爱勤， 刘辉，等 阿司匹林联合硫酸氯吡格雷及阿托伐他汀对伴有脑血管狭窄的老年缺血性脑血管病患者的二级预防[J] 中国老年学杂志， 2016（10）：2396

[9]崔炜，朱亚琴. 氯吡格雷联合阿司匹林对TIA 患者血清高敏感C反应蛋白的影响[J].中国医药指南，2013，11（11）： 497

[10]胡仁琳， 李鸣， 张弦 参芎葡萄糖注射液联合依达拉奉对脑梗死患者血清HMGB1、ENA78和S100β蛋白水平的影响[J] 河北医药， 2014（6）：828

[11]杜双霞， 李玉生， 张晓红 參芎葡萄糖注射液联合依达拉奉注射液治疗进展性脑梗死30例临床研究[J] 河北中医， 2012（2）：267

[12]赵妍 参芎葡萄糖注射液联合奥扎格雷治疗急性脑血栓的效果观察[J] 哈尔滨医药， 2016，36（1）：44

[13]王桂倩，谢雁鸣，刘峘，等 真实世界的参芎葡萄糖注射液临床联合用药特征分析[J] 中国中药杂志，2017，42（1）：175

[责任编辑张燕]