老年男性2型糖尿病患者骨密度与炎症因子相关性研究

雷映红 陈辉 刘菊

武汉市第一医院老年病科，湖北 武汉 430030

2型糖尿病(Diabetes mellitus，DM)与骨质疏松(Osteoporosis，OP)都是一种全身代谢性疾病，为老年人群常见多发疾病，两者关系密切，流行病学研究显示，糖尿病并发骨质疏松的发病率超过50%，且发生骨折致残率明显高于单纯骨质疏松患者[1]。糖尿病性骨质疏松症(Diabeticosteoporosis，DOP)已成为我们必须面对的常见临床问题。研究证实，慢性炎症是2型糖尿病和胰岛素抵抗的一个重要特征[2]，同时也是骨质疏松的重要危险因素[3]。因此，炎症因子可能在糖尿病性骨质疏松症过程中起到十分重要的作用。本研究排除老年女性雌激素水平的变化对骨密度的影响，探讨老年男性2型糖尿病患者骨密度与炎症因子的相关性，为老年人群2型糖尿病性骨质疏松症的发病机制提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究纳入2014年3月-2016年3月在我院老年病科住院的280例老年(年龄≥60岁)男性2型糖尿病患者，平均年龄(71.36±8.5)岁，均排除严重心、脑、肾、肝脏损害，各种急性感染性疾病、恶性肿瘤、手术或其他应激情况，以及影响糖和骨代谢的疾病和近期服用影响骨代谢的药物的患者。根据骨密度(Bone mineral density，BMD)水平将糖尿病患者分为三组，各组人数分别为：BDM正常组72人，BDM减少组126人及OP组82人。

1.2 方法

1.2.1临床资料：人体参数测定，包括身高、体重，计算体重指数(BMI)：体重(kg)/身高(m)2。体检者空腹、脱鞋去帽、穿单衣，采用统一的测量工具测量。采集空腹8h以上的肘静脉血，用奥林巴斯AU400全自动生化仪检测空腹血糖(Fasting blood-glucose，FBG)、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin，HBA1c)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，运用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISIA)法检测血清单核细胞趋化因子(chemotactic factor for monocyte-1，MCP-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素6(nterleukin-6，IL-6)水平,其中MCP-1试剂盒购自德国Promocell公司，试剂盒货号为：PK-EL-64006；TNF-α和IL-6试剂盒均购自远幕生物公司，试剂盒货号分别为：YM-QP10200、YM-QP10211。采用双能X线骨密度测定仪(美国HOLOGIC)，测定患者脊柱骨密度，自动测出的T值作为骨密度水平，正常值在-1和+1之间，小于-2.5为骨质疏松。

1.2.2诊断标准：2型糖尿病的诊断采用WHO(1999年)糖尿病诊断、糖代谢状态分类标准：静脉血浆葡萄糖空腹≥7.0 mmol/L，和/或糖负荷后2h≥11.1 mmol/L。骨质疏松的诊断采用WHO(1994年)的诊断标准：T值评分，T>-1为骨量正常，-1≤T≤-2.5为骨量减少，T<-2.5为骨质疏松，T<-2.5且伴有1处或1处以上骨折为严重骨质疏松。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料的比较

由表1可见，糖尿病患者随着骨密度降低，年龄增加(F=8.928,P<0.01)、HBA1c增加(F=7.290,P<0.01)，而BMI及FBG的变化无统计学意义。

表1 各组一般资料的比较Table 1 Comparison of general characteristics between groups

2.2 炎症因子水平的比较

由表2可见，糖尿病患者随着骨密度降低，CRP、TNF-α及IL-6均逐渐增高(F分别为6.928、8.301、4.290，均P<0.05)，而MCP-1的变化无统计学意义。

2.3 骨密度与各影响因子的相关性分析

选择骨密度与年龄、BMI、FBG、HBA1c及血清炎症因子(CRP、MCP-1、TNF-α、IL-6)分别作相关性分析显示，BMD与年龄、CRP、TNF-α、IL-6呈负相关(r值分别为-0.229、-0.079、-0.090、-0.089，均P<0.05)，与BMI呈正相关(r=0.088，P<0.05)，而与MCP-1无明显相关性。

2.4 老年男性2型糖尿病性骨质疏松症危险因素的分析

以老年男性2型糖尿病患者是否合并骨质疏松为因变量，以年龄、BMI、FBG、HBA1c、CRP、MCP-1、TNF-α、IL-6作为自变量，通过Logistic回归分析校正混杂因素后显示，在老年男性2型糖尿病患者中，年龄为骨质疏松的独立危险因素(OR值分别为1.07，P<0.05)。

表2 各组炎症因子的比较Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between groups

3 讨论

DOP是指在糖尿病病理生理过程中出现的骨量减少及骨骼微结构破坏、骨骼脆性增加，被认为是糖尿病的慢性并发症之一。糖尿病患者峰值骨量获得不足、血糖控制不良、晚期糖基化终产物(AGEs)的堆积、胰岛素缺乏或作用不足以及糖尿病各种慢性并发症均可能影响骨量和骨质量[4,5]。然而目前DOP的分子机制尚未完全阐明，有研究认为慢性炎症反应在其发病过程中起到重要作用。

胰岛素抵抗是2型糖尿病和代谢综合症等许多疾病的共同发病基础[6]。研究证实，在胰岛素抵抗、胰岛β细胞损伤的发生及发展中，大量的炎症因子参与了这一过程，如白介素-6，肿瘤坏死因子-α等[7]。而胰岛素抵抗又通过影响成骨细胞对胶原的合成，加速胶原组织代谢，从而增强破骨细胞的骨吸收作用，同时胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松的形成[8]。因此，胰岛素抵抗可能是炎症因子参与DOP发生发展过程中的一条重要途径。

老年女性因绝经后雌激素的减少，骨质疏松的发病率明显高于男性，因此本研究排除性别因素，主要研究老年男性2型糖尿病患者骨密度与炎症因子的相关性。本研究结果显示，糖尿病患者骨密度与年龄呈负相关，与BMI呈正相关，年龄是骨质疏松的独立危险因素。通过骨密度与炎症因子关系的研究发现，骨密度与CRP、TNF-α、IL-6呈负相关性，而在校正混杂因素后进行回归分析发现，四种炎症因子并非糖尿病骨质疏松的独立危险因子。本研究提示，炎症因子可能参与DOP的发生发作过程，但并非DOP的独立危险因素。炎症因子参与糖尿病性骨质疏松的机制目前尚不明确。研究证实，胰岛素抵抗与慢性低度炎症有关，这些炎症因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等，而这些炎症因子又参与骨细胞的代谢[9]。TNF-α 可能通过与基质细胞(stromal cells)上的TNF-α受体结合，使基质细胞分泌RANKL，TNF-α和RANKL 有协同作用，在浓度很低时就能显著增强破骨细胞的形成能力， TNF-α还能抑制破骨细胞凋亡，延长破骨细胞生存时间，另外，当发生严重炎症时，TNF-α通过激活TGF-β直接刺激破骨细胞形成[10]。IL-6 通过与RANKL-RANK- 骨保护素(osteoprotegerin, OPG) 轴的相互作用，发挥其对破骨细胞及骨吸收的诱导和促进作用[11]。IL-6 能作用于成骨细胞，提高成骨细胞RANKL 的表达；另外，IL-6 也有可能通过TNF-α、IL-1 发挥其对破骨细胞的作用[12]。CRP既是炎症介质，又是反映炎症的非特异性敏感指标，有研究发现 2 型 DM 患者的胰岛素抵抗程度与血清 CRP 水平呈正相关，CRP 是粥样硬化性血管疾病的独立危险因子[13]。Leftheriadis 等[14]对肾病血透患者进行与骨转换相关的慢性炎症因子研究，发现其 CRP 明显高于健康者。 而 Ding C 等[15]发现老年人循环血液中炎症因子 CRP 水平升高可导致全身、脊柱和髋部的骨密度下降。

综上所述，老年男性2型糖尿病患者骨密度与炎症因子存在相关性，炎症因子在DOP的发生发展过程中起到重要作用，但并非其独立危险因素。