肝肾阴虚型类风湿关节炎与骨质疏松相关性研究

杨亚旭 邵丽娟 朱晓舟 朱琦 孔桂美* 卜平

1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225001 2.江苏省中西医结合老年病防治重点实验室，江苏 扬州 225001 3.上海光华中西医结合医院，上海 200052

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的易导致关节破坏或者残疾的慢性全身性炎症疾病。不同种族的发病率不一，世界范围内的发病率约为1%，其中欧洲人种发病率高于亚洲人种[1]。类风湿关节炎属于中医痹症范畴，常见痹证主要有风寒湿型、风湿热型、痰瘀痹阻型、肝肾阴虚型等。其中肝肾阴虚型发病率为26.8%，在文献中出现的频率为54.55%[2]。墨西哥一家医院将类风湿关节炎、骨关节炎、终末期肾病、糖尿病患者的生活治疗相对比后发现，类风湿关节炎患者的生活质量最差[3]。骨质疏松(Osteoporosis，OP)是自身免疫性疾病的常见并发症之一[4]。骨质疏松最常见的不良事件是脆性骨折和重复骨折[5]。美国每年约有超过200万患者因骨质疏松导致脆性骨折，对此每年约花费190亿美元[6]。一项基于568名骨质疏松患者真实世界的调查研究显示肝肾阴虚型骨质疏松的患者占总人数的36.62%[7]。故能预测肝肾阴虚型RA患者继发性骨质疏松的情况，早期预防可以有效提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年10月至2016年5月来自上海光华中西医结合医院住院患者。符合1987年类风湿关节炎诊断标准或者2009年ACR/EULAR提出的RA诊断标准且中医证型为肝肾阴虚型，且未经过正规抗骨质疏松治疗、未使用激素治疗的患者。其中女性均为绝经后妇女，男性年龄均大于50岁，不具有骨科手术史且不伴有其他代谢性疾病。(同时选取中医证型为湿热痹阻型的患者作为骨质疏松发病情况的对照)

1.2 实验设计

选取符合标准的患者，进行常规血细胞分析、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子测定(IgMRF、IgARF、IgGRF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)检测、骨代谢指标(骨钙素osteocalcin，OT；I型胶原交联C末端肽CTX；I型胶原N端前肽，PINP；甲状旁腺激素，PTH；1,25(OH)2D3)检查和使用双能X线仪器(DXA)对腰椎及左髋部进行骨密度(BMD)检查。

1.3 疗效评价

骨量正常：BMD在正常成人骨密度平均值的1个标准差(SD)之内;骨量减少：BMD较正常成人骨密度平均值降低1～2.5个标准差;骨质疏松：BMD较正常成人骨密度平均值降低2.5个标准差以上。腰椎选取L1-L4平均值、髋部选择去除大转子数据的最低BMD值进行评价。

1.4 统计分析

实验数据用表示，统计分析使用SPSS19.0对数据进行单因素方差分析，两两对比使用LSD法，使用Spearman相关性分析进行分析，使用似然比、多元logstic回归预测其危险因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共选取符合标准的肝肾阴虚型类风湿关节炎患者64人。其中男性11人，平均年龄为65.73±18.39岁，女性共53人，平均年龄为63.58±9.51岁。骨量正常组共有12人，占总数的18.75%，其中男性患者3人，女性9人；骨量减少组共22人，占34.38%，其中男性患者6人，女性16人；骨质疏松组共30人，占46.88%，男性患者2人，女性患者28人。

湿热痹阻型RA患者共66人，其中骨量正常组24人，占36.36%；骨量减少组30人，占45.45%；骨质疏松组共12人，占18.18%。

2.2 统计分析

2.2.1类风湿关节炎各项诊断指标相关性:使用Spearman分析类风湿关节炎各项诊断指标相关性，具体详见下表1。

表1 类风湿关节炎各项指标相关性Table 1 Correlation of various indexes of rheumatoid arthritis

注：*P<0.05

2.2.2类风湿关节炎各项诊断指标与骨密度之间联系：(1)方差分析各因素组间差异：将骨密度按照骨量正常、骨量减少、骨质疏松标准进行分组，将各因素进行分析，具体详见表2。

表2 骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组各因素组间差异Table 2 The differences in indexes among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(2)LSD法两两比较各组间差异：将骨密度按照骨量正常、骨量减少、骨质疏松标准进行分组，将各因素组间两两对比分析，具体详见表3。

表3 骨量正常组、骨量减少组、骨质疏松组各因素两两比较组间差异Table 3 Pairwise comparison among the normal control, osteopenia and osteoporosis groups

注：*P<0.05

(3)Spearman相关性分析(见表4)

表4 Spearman分析各因素间相关性Table 4 Analysis of the correlation among the various factors

注：*P<0.05

(4)似然比检验(见表5)

表5 各因素与BMD似然比检验Table 5 Various factors and BMD likelihood ratio test

注；*P<0.05

(5)多元logistic回归

将似然比比较后有显著意义的因素进行多元logistic回归，按照样本平均年龄65岁，血沉是否异常，抗CCP抗体是否为高滴度进行分组赋值后进行统计分析(具体见表6)。

(6)预测分析

按照样本平均年龄65岁，血沉是否异常，抗CCP抗体是否为高滴度患者按BMD是否达到骨质疏松标准进行分组后发现(具体见表7)。

表6 多元logistic回归分析Table 6 Multivariate logistic regression

注：*P<0.05

3 结论

类风湿关节炎肝肾阴虚患者骨质疏松的发病率为46.88%，明显较湿热痹阻型RA患者的骨质疏松发病率(18.18%)高。其中骨密度值与抗CCP抗体滴度有关，即抗CCP抗体高滴度的患者骨质疏松的发生率较高。骨量正常组患者的血红蛋白数值较骨量减少及骨质疏松组更高；CRP、ESR与PTH水平呈显著负相关关系；IgMRF、抗CCP抗体、PTH水平与髋部BMD水平呈现明显的负相关关系；IgMRF与CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈显著正相关关系。年龄、ESR、抗CCP抗体水平与BMD值关系密切，均为继发骨质疏松的危险因素，其中年龄大于65岁，ESR、抗CCP抗体水平较高、血红蛋白水平较低的RA肝肾阴虚型患者，即RA控制不佳的肝肾阴虚型患者更易患继发性骨质疏松。

表7 各因素对骨质疏松发生情况比较Table 7 Comparison of various factors on the occurrence of osteoporosis

4 讨论

类风湿关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病,能引起关节肿痛,早期会出现关节骨质疏松继而导致软骨破坏,关节间隙变窄,晚期关节畸形,最终出现不同程度的残疾[8]。骨质疏松是RA患者骨和关节侵犯的早期表现，类风湿关节炎患者不论男女，骨密度的降低和骨质疏松的发生率均高于正常人群[9]。本研究将病例收集期间的病例数较多的两种中医类型骨质疏松的发病率进行比较后发现：肝肾阴虚型RA患者骨质疏松的发病率明显高于湿热痹阻型。肝肾同源，肝主筋，《素问·经脉别论》:“肝之气血亏虚，筋膜失养，则筋力不健，运动不利。”肾主骨，生髓。关节为筋骨之会，肝肾阴虚则筋骨失去濡养，从而易造成筋骨枯萎、骨质破坏等危害。故中医辨证分型肝肾阴虚与骨质疏松关系密切。绝经、年龄也是公认的易导致骨质疏松的因素。骨质疏松的主要检测指标还是骨密度值[10]。

本研究发现，RA的诊断标准ESR、CRP、IgMRF、IgARF、IgGRF、抗CCP抗体之间存在正相关关系。即各项指标均可评价RA的发生及进展情况。肝肾阴虚型RA患者的骨密度值与年龄、急性炎症指标关系不密切，但与抗CCP抗体数值相关(表2)。抗CCP抗体越高，骨密度值越低，这与Guler H[11], Bongi SM[12]的研究结果相似。故在对RA的治疗时降低抗CCP抗体滴度，可以减低骨质疏松的发生情况。血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。RA患者体内特殊的内环境会影响血红蛋白的生成，易造成慢性贫血[13]。本研究发现血红蛋白数值在骨量正常与骨量减少、骨量正常与骨质疏松组间存在差异，骨量正常组的血红蛋白数值较高，差异具有统计学意义(表3)。即血红蛋白减少的患者，骨密度值较低，这与贫血是腰椎骨质疏松的一个重要风险因子的观点一致[14]。由表4可知，CRP、ESR与PTH水平呈显著负相关关系，即急性炎症因子水平越高，PTH水平越低。IgMRF、抗CCP抗体、PTH水平与髋部BMD水平呈现明显的负相关关系，IgMRF、抗CCP抗体数值越高，髋部BMD数值越低。IgMRF与CTX、PINP、1,25(OH)2D3呈显著正相关关系。由表5、6、7可知，腰椎是否达到骨质疏松主要与年龄、血沉、抗CCP抗体有关，其中年龄大于65岁患者较年龄小于65岁患者髋骨质疏松的概率约多一倍左右；血沉异常患者的腰椎及髋部骨质疏松的发生率均为血沉正常患者的10倍左右；抗CCP抗体高滴度患者腰椎骨质疏松的发生率为其他患者的7倍多、髋部骨质疏松的发生率为其他患者的9倍余。年龄、ESR、抗CCP抗体水平与BMD值关系密切，均为继发骨质疏松的危险因素，其中年龄大于65岁，ESR、抗CCP抗体水平较高的RA肝肾阴虚型患者更易患继发性骨质疏松，即类风湿关节炎控制不佳的年纪较大的肝肾阴虚型患者更易患有骨质疏松。但本文选用的样本量较少，故结果仍需要大样本数据验证。