促甲状腺激素水平与老年2型糖尿病患者骨密度的相关性研究

贾维娜 葛军* 俞春芳 徐凌 孟健 顾庆 张克勤

1.上海市杨浦区市东医院内分泌科，上海 200438 2.上海市同济大学附属同济医院内分泌科，上海 200438

随着人口老年化时代的到来，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨质疏松(osteoporosis，OP)发病率逐年增高，有资料预示，全世界2型糖尿病患病人数在2030年将达到4.38亿，而老年人骨质疏松性骨折也以每年900万的速度剧增。根据WHO的建议，将“老年人”定义为亚太地区和发展中国家≥60岁、其他地区≥65岁的人群。本研究的研究对象为年龄≥60岁的老年2型糖尿病患者。随着对糖尿病认识和研究的深入，发现糖尿病还存在胰岛素以外的多种激素分泌的异常，其中，促甲状腺激素亦引起较多关注。近年,垂体-骨代谢轴在骨调节中的地位得到越来越多的认可。垂体分泌的激素促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)除了对靶向腺体的经典作用外,对骨代谢的生理及病理调节亦发挥重要作用[1]。本研究旨在观察老年2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density,BMD)与正常范围内血清TSH水平的相关性，进一步探讨TSH水平对骨密度的影响及临床意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2016年1月于我院内分泌科住院的甲状腺激素水平在正常范围(0.55-4.78 mIU/L)的老年2型糖尿病患者172例。所有入选对象年龄≥60岁，女性患者已绝经。符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断及分型标准。除外肝、肾功能异常，无糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷及其他急性并发症，除外影响骨代谢的内分泌疾病(性腺、肾上腺、甲状旁腺及甲状腺疾病)、类风湿性关节炎等免疫性疾病、影响钙和维生素D吸收和调节的消化道和肾脏疾病、多发性骨髓瘤等恶性疾病、各种先天性和获得性骨代谢异常疾病，近期无服用抗骨质疏松药物、噻唑烷二酮类药物、钙剂、维生素D及激素类药物史。

1.2 方法

1.2.1一般情况：检测并记录所有患者的一般情况，包括性别、年龄、身高、体重，计算体重指数(BMI)。BMI=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2血清指标的检测：空腹采血，测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、25羟维生素D3(25-OH-D3)，N端骨钙素(NMID)、I型胶原羧基末端肽β特殊序列(βCTX)、I型前胶原羧基末端肽(PICP)、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)，测定血糖采用己糖激酶法， HbA1c采用高压液相法。25-OH-D3、βCTX、PICP和NMID均采用瑞士罗氏公司Cobas601电化学发光法测定。测定TSH、FT3、FT4采用电化学免疫发光法(TSH正常范围为0.55-4.78 mIU/L，FT3正常范围为3.5-6.5 pmol/L，FT4正常范围为11.5-22.7 pmol/L)。

1.2.3骨密度的测定采用：采用美国Hologic双能X线骨密度仪(DEXA)，后前位测定所有入选者腰椎1-4(L1-4)的骨密度，单位以g/cm2表示，软件自动分析得出T值。该方法测定人体骨密度的精密度变异系数为1%。骨质疏松症的诊断标准参照1994年WHO推荐的方法，即测得的骨密度与同性别峰值骨密度相比，其骨密度下降的标准差(T值)，如有1个或1个以上部位T值≤-2.5为骨质疏松；-2.5-1为骨量正常。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 研究对象的一般资料(见表1)

共入选老年2型糖尿病患者172例，平均年龄(71.35±7.11)岁，BMI(24.22±2.11)kg/m2，HbA1c(7.96±1.64)%。其中骨量减少者60例(检出率34.88%)，骨质疏松者20例(检出率11.62%)。根据骨密度测定结果将研究对象分为2组：糖尿病伴骨量减少/骨质疏松组(OP)80例，糖尿病伴骨量正常组(NC)92例。其中NC组男51例，女41例，年龄60-82岁，平均(71.46±6.55)；OP组男50例，女30例，年龄60-84岁，平均(71.24±7.74)岁。两组性别、年龄无显著差异，具有可比性。与NC组相比，OP组BMI、TSH偏低，差异有统计学意义(P<0.05)。骨代谢指标中，OP组βCTX明显高于NC组(P<0.01)，而PICP明显低于NC组(P<0.01)。两组在年龄、HbA1c、FBG等方面差异无统计学意义。

2.2 腰椎BMD与各指标间的相关分析(见表2)

Pearson相关分析结果提示BMI、TSH、PICP与BMD存在正相关关系(P<0.01，P<0.05)，βCTX与BMD存在负相关关系(P<0.01，P<0.05)。糖代谢指标与BMD均无相关性。

2.3 BMD的多元回归分析

以L1-4骨密度作为因变量，以BMI、TSH、PICP、βCTX作为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示BMI(偏回归系数0.310，P=0.001)和TSH(偏回归系数0.383，P=0.001)是腰椎骨密度的主要影响因素。而骨代谢指标未能进入回归模型。

表1 研究对象的一般资料Table 1 Basic characteristics of subjects

注：TSH:促甲状腺激素thyrotropin；BMI:体重指数body mass index；HbA1c:糖化血红蛋白glycosylated hemoglobin；FPG:空腹血糖serum fasting glucose；25-OH-D3:25羟维生素D325-hydroxyvitamin D3；NMID:N端骨钙素osteocalcin；PICP: I型前胶原羧基末端肽type I procollagen carboxyl-terminal peptide；βCTX :I型胶原羧基末端肽β特殊序列β-C-terminal telopeptides of type I collagen；与NC组比较vs NC group，*P<0.05，**P<0.01

表2 BMD与各指标的相关分析Table 2 Correlation of BMD with other indexes

注：*P<0.05，**P<0.01

3 讨论

2型糖尿病和骨质疏松症都是常见的老年病，自Albright在1948年首次报告长期血糖控制不佳的糖尿病患者可发生骨质疏松以来，糖尿病与骨代谢的关系日益受到临床工作者的关注。流行病学资料亦显示，2型糖尿病患者并发骨质疏松以及骨质疏松性骨折的风险明显高于普通人群[2]。糖尿病不但与OP有共同的发病基础[3]，也是OP和骨折的危险因素[4]。因此，越来越多的学者开始关注T2DM患者的骨临床改变的临床问题。2型糖尿病并发骨质疏松的机理和影响因素非常复杂，遗传、环境、生活方式、全身激素和局部细胞因子等对该病的发生均起一定作用，正是因为其机理还不十分清楚和糖尿病的高发病率以及其危害人类健康的程度，所以是目前医学研究的热点之一。本研究紧跟研究热点，通过对172例老年2型糖尿病患者骨代谢水平的分析，探讨老年2型糖尿病骨代谢的影响因素。

TSH是腺垂体分泌的促进甲状腺生长、调节其功能的激素。TSH 通过与细胞膜上7次跨膜G蛋白耦联受体-TSH受体(TSH receptor, TSHR)结合,发挥促进甲状腺滤泡生长、甲状腺激素合成及分泌的作用。TSHR主要表达于甲状腺滤泡细胞,但其在成骨细胞、破骨细胞、肾脏、脑组织、心脏、睾丸、淋巴细胞、以及脂肪细胞中亦有表达[5-7]。NOh等[8]发现正常范围内的TSH 与腰椎BMD呈正相关。Murphy等[9]的研究也表明正常范围内高浓度的TSH对非脊柱骨有保护作用，能够将非脊柱骨骨折风险降低35%。本研究筛选甲状腺功能正常的老年2型糖尿病患者，通过测定BMD、骨代谢生化指标及TSH水平，结果提示TSH水平与BMD明显正相关。我们的研究结果与Leader、Svare等的一致，提示对于2型糖尿病患者，TSH水平与BMD亦明显相关。

本研究显示，老年2型糖尿病患者BMI与腰椎骨密度呈显著正相关，其机制可能如下：①高体质量者骨骼机械负荷较大，机械应力刺激成骨细胞，抑制破骨细胞，导致骨形成大于骨吸收，骨密度增加；肌肉也可通过收缩产生对骨组织机械压力，来增加骨密度[10-12]。②另外高BMI的保护作用还有体内激素的影响，如瘦素能刺激骨髓分化成成骨细胞，同时抑制向破骨细胞分化[13]。老年2型糖尿病患者为防止骨质疏松，保持一定的体质量是非常必要的。

骨重建过程是成骨细胞形成新骨和破骨细胞吸收旧骨的过程，这一动态平衡的破坏则导致骨质疏松症的发生。骨代谢生化指标是用于评估骨转换的有效方法。90%的骨基质是由I型胶原组成，PICP是I型前胶原羧基端伸展肽，是成骨细胞合成并释出前胶原纤维的细胞外分解产物，其在血循环中的含量主要反映I型胶原的合成速率及骨转换情况。I型胶原羧基末端肽(CTX)是I型胶原的降解产物，β-CTX是其中一种表现形式，β-CTX增高反映骨吸收程度增加。目前已经被证实[13]TSH对骨代谢具有独立于甲状腺激素之外的直接调节作用，TSH可能通过抑制骨转换、抗骨质重吸收，而影响骨代谢。2003年，Abe等[5]利用促甲状腺素受体(TSHR)敲除的小鼠模型进行实验，证明了TSH对骨重建过程中的骨形成和骨吸收都起负调控作用。并且外源性补充甲状腺激素并不能逆转TSHR-/-小鼠骨密度的下降,提示TSH对骨密度的作用必须经由TSHR介导。Martini 等[14]报道,服用L-T4 抑制治疗的绝经后女性,短期注射重组人TSH 可以升高骨形成标志-1型胶原N-端前肽(PINP)水平,降低破骨细胞分化标志-RANKL 的水平,OPG未见明显变化，证实TSH 除了抑制破骨形成外,还可能作用于成骨细胞,起到促进合成代谢的作用。本研究结果显示OP组骨形成指标PICP低于NC组，而骨吸收指标β-CTX水平高于NC组，提示2型糖尿病患者的骨形成减少、骨转换率减低与糖尿病的低骨形成状态密切相关。本研究亦显示，与NC组相比，OP组TSH显著降低，TSH与腰椎BMD显著正相关，提示TSH是腰椎骨密度的主要影响因素。TSH可能通过抑制骨吸收、帮助骨形成影响骨代谢。

本研究尚存在几点不足之处：(1)本研究仅仅是个横断面的回顾性研究，没有设立健康人群对照组，无法了解健康人群与2型糖尿病患者之间TSH对于骨密度影响的差异。(2) 由于降糖药物可能对患者骨密度变化产生一定影响，但因本研究的样本量较小，且患者应用降糖药物种类较多，统计分析中未能排除降糖药物对患者骨密度的影响。(3)缺乏细胞因子水平如TNF-α,白细胞介素(IL)-1,IL-6等的检测，无法了解TSH对于糖尿病患者骨密度影响的分子机制。本研究为一项可持续系列研究，根据上述不足之处，将进一步开展临床研究工作来阐述TSH水平对非糖尿病人群或健康人群骨量和骨折的影响及其可能的机制。

综上所述，本研究结果提示老年2型糖尿病患者骨密度与TSH水平密切相关，TSH水平偏低的老年2型糖尿病患者更容易发生骨密度的降低。因此，在老年2型糖尿病人群中，检测TSH水平可能有利于更好地指导临床预防及治疗老年骨质疏松症。TSH和促甲状腺素受体可能成为治疗骨质疏松症药物的新靶标。