唑来膦酸对女性骨质疏松症的疗效及其对骨标志物的影响

孔瑞娜 高洁 张菊 吉连梅 徐美娟 徐霞 张兰玲 赵东宝

第二军医大学附属长海医院风湿免疫科，上海 200433

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量下降，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松症分为原发性和继发性2大类。原发性骨质疏松症主要包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和(或)药物导致的骨质疏松。骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折(脆性骨折)，从而导致患者病残率和死亡率增加。如发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者达20%，而存活者中约50%致残。2003年至2006年一次全国性大规模流行病学调查显示50岁以上女性骨质疏松症总患病率为20.7%。北京等地区50岁以上妇女脊椎骨折的患病率为15%，髋部骨折率为229/10万。女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(40%)高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和。因此骨质疏松的预防和治疗显得尤为重要。

唑来膦酸(zoledronic acid)作为第三代双膦酸盐类抗骨质疏松药物，已被广泛用于治疗不同类型的骨质疏松症，而有关其对不同类型骨质疏松临床疗效方面的比较，报道较少。本研究通过观察原发性和继发性女性骨质疏松患者应用唑来膦酸治疗后骨密度和骨代谢标志物的变化，评价该药物对不同病因的女性骨质疏松患者的临床疗效和骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2012年4月至2016年7月在长海医院风湿免疫科行唑来膦酸治疗的有完整随访资料的女性OP患者119例，根据病情分成A、B两组，A组(原发性骨质疏松患者)：66例，年龄52～87岁，平均69.8±9.6岁；其中陈旧性骨折患者22例。B组(继发性骨质疏松患者)：53例，年龄51～82岁，平均66.1±8.4岁；其中陈性旧骨折患者19例，同时伴发类风湿关节炎9例、风湿性多肌痛6例、干燥综合征6例、强直性脊柱炎4例、糖皮质激素性骨质疏松症5例、乳腺癌术后7例、子宫切除术后8例、甲状腺功能减退症5例、炎症性肠病3例。原发性骨质疏松组患者发病年龄高于原发性骨质疏松组患者(P<0.05)，两组患者在陈旧性骨折史、血钙、血磷、BUN、Cr、腰椎和髋部骨密度值、骨代谢指标等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均予告知，并签署知情同意书。病例纳入标准：参照世界卫生组织(WHO)推荐的骨质疏松诊断标准，双能X线骨密度仪(DXA)检测骨密度T值≤-2．5及/或发生脆性骨折的女性骨质疏松患者。病例排除标准：严重的血液系统疾病、骨髓增生性疾病(如多发性骨髓瘤)和恶性肿瘤转移者；严重肾功能不全患者(肌酐清除率<35 mL/min)；低钙血症未纠正患者。

1.2 研究方法

材料：唑来膦酸注射液(密固达，北京诺华制药有限公司， 规格5 mg/100 mL)；碳酸钙 D3片(钙尔奇D，美国惠氏制药有限公司，规格为元素钙600 mg+维生素D 125IU/片)；骨化三醇胶丸(罗盖全，上海罗氏制药有限公司，规格0.25 μg/丸)； 双能 X线骨密度仪(DXA)(Lunar Prodigy Advance，GE公司，美国)；骨代谢标志物试剂盒为德国罗氏诊断公司提供。

治疗方法：原发性骨质疏松组和继发性骨质疏松组患者的治疗方案相同, 在联合骨化三醇0.25 μg/日和碳酸钙 D31片/日连续治疗1年的基础上，均给予唑来膦酸5 mg静脉滴注，时间大于30 min，1次/年，唑来膦酸使用前给予生理盐水500 mL静滴，以及地塞米松2.5 mg静推预防抗过敏；使用后给予生理盐水100 mL静滴，洛索洛芬钠60 mg 3/日 口服治疗1天；用药前及用药后嘱患者多饮水以促进药物排泄、减少肾脏毒性的发生。12个月后进行相关指标的测定并进行比较。

1.3 观察及评价指标

1.3.1骨密度测定：采用双能X线骨密度仪测定治疗前和治疗1年后两组患者腰椎L1-4和左髋部(股骨颈、大粗隆、股骨干)的骨密度值。继发性骨质疏松组只有35例患者进行了髋部骨密度检测。

1.3.2骨代谢标志物水平的检测：采用德国罗氏诊断公司提供的骨代谢检测试剂盒，应用电化学发光免疫分析技术检测两组患者治疗前和治疗1年后的血清骨代谢指标总I型胶原氨基端延长肽(P1NP)、甲状旁腺素(PTH)、25羟基维生素D、β-胶原降解产物测定(β-CTX)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)的水平，以肝素抗凝真空采血管取患者空腹外周静脉血5 mL，所有血样标本送我院检验科进行检测分析。

1.3.3血钙、血磷、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)测定：分别于治疗前和治疗1年后检测，所有血样标本送我院检验科进行检测分析。

1.3.4观察患者不良反应：主要包括发热、骨关节疼痛、肌肉软组织疼痛等流感样症状，恶心、呕吐、乏力及心律失常等症状。

1.3.5观察新发骨折情况：于治疗前和治疗后1年行胸腰椎正侧位X线检查，判断有无新椎体骨折。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后骨密度值比较

与治疗前比较，治疗1年后原发性骨质疏松组患者腰椎和髋部骨密度值均明显增加(P<0.05或0.01)，见表1；治疗1年后继发性骨质疏松组患者腰椎(L2、L3、L4、L1-4)、髋部大粗隆和全髋骨密度值均明显增加(P<0.05或0.01)，腰椎L1、股骨颈和股骨干骨密度值无明显变化(P>0.05)，见表2。治疗1年后两组间腰椎和髋部骨密度值均无明显差异(P>0.05)，见表3。

表1 A组患者治疗前、后骨密度值的比较Table 1 Comparison of bone mineral density before and after treatment in group

表2 B组患者治疗前、后骨密度值的比较Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment in group

2.2 两组患者治疗前后骨代谢标志物水平的比较

与治疗前比较，原发性骨质疏松组患者治疗1年后P1NP、β-CTX、N-MID水平均明显下降(P<0.01)，25羟基维生素D水平明显升高(P<0.01)，PTH水平无明显变化(P>0.05)，见表4。与治疗前比较，继发性骨质疏松组患者治疗1年后P1NP、β-CTX、N-MID 水平均明显下降(P<0.01)，25羟基维生素D、PTH水平无明显变化(P>0.05)，见表5。治疗1年后，继发性骨质疏松组患者N-MID水平明显低于原发性骨质疏松组(P<0.01)，两组之间P1NP、β-CTX、25羟基维生素D、PTH水平无明显差异(P>0.05)，见表6。

表3 A、B两组患者治疗1年后骨密度值的比较Table 3 Comparison of bone mineral density after 1-year treatment between the two

表4 A组治疗前、后骨代谢标志物水平的比较Table 4 Comparison of indicators of bone metabolism before and after treatment in group

表5 B组治疗前、后骨代谢水平的比较Table 5 Comparison of the indicator of bone metalism before and after the treatment in group

表6 A、B两组患者治疗1年后骨代谢标志物水平的比较Table 6 Comparison of indicators of bone metabolism after 1-year treatment between the two

2.3 两组患者治疗前后血钙、血磷、BUN、Cr水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗1年后血钙、血磷、BUN、Cr水平均无明显变化(P>0.05)。治疗1年后，原发性骨质疏松组患者血磷水平明显高于继发性骨质疏松组(P<0.05)，两组之间血钙、BUN、Cr水平无明显差异(P>0.05)。

2.4 两组患者输注唑来磷酸后不良反应发生情况

原发性骨质疏松组2例发热(3%)，继发性骨质疏松组3例发热(5.7%)；两组间不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。以上不良反应均在药物使用后3d内出现，症状出现2～3 d后消失，未见不适症状反复出现的患者。治疗期间所有患者未出现下颌骨坏死、肾衰竭、恶性心律失常、休克等严重并发症。

2.5 两组新发骨折情况研究期间原发性骨质疏松组和继发性骨质疏松组均无新发骨折。

3 讨论

无论是原发性还是继发性骨质疏松，均表现为骨量减少，骨密度下降，易发生骨折。原发性骨质疏松中，绝经后OP的发生机制主要是以绝经后妇女的雌激素分泌明显减少而引起的骨吸收大于骨形成的高转换型的OP；老年性OP又称退行性OP，它是生理衰老在骨骼方面的一种特殊表现，一般认为老年性OP发生的细胞学基础是由于破骨细胞的吸收增加及成骨细胞功能的衰减，为低转换型的OP[2-3]。而继发性骨质疏松发病机制主要是通过产生大量炎性细胞因子抑制成骨细胞活性，增强破骨细胞功能而参与骨质重建，最终导致骨吸收大于骨形成，而使骨量丢失[4]。

所以不论是原发性还是继发性骨质疏松，针对破骨细胞活性增强这一骨质疏松发生的关键机制，双膦酸盐类无疑是目前循证医学研究最全面、临床应用最广泛的抗骨重吸收类药物[5-6]。其中唑来膦酸是经静脉应用的第3代双磷酸盐,研究显示其防治骨质疏松疗效显著。

对于原发性骨质疏松，国外多项研究均表明唑来膦酸能显著提高绝经后女性腰椎和髋部骨密度[7]。一项超过7700名患者参加的唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松及其骨折研究表明，5 mg唑来膦酸每年1次连续治疗3年后，与安慰剂比较，能降低70%腰椎骨折和40%髋部骨折，特别是首次髋部骨折后应用唑来膦酸可以降低再发骨折风险和死亡率[8]。本研究显示唑来膦酸治疗1年能显著提高原发性骨质疏松女性患者腰椎及髋部的骨量，降低新发骨折风险，这与国外相关研究结论一致。双膦酸盐对不同原因所致的继发性骨质疏松治疗也有较多报道[9]。但关于唑来膦酸治疗原发性骨质疏松和继发性骨质疏松疗效比较的研究目前还没有报道。本研究是原创性工作，结合骨密度和骨标志物评价指标，比较了唑来膦酸治疗原发性骨质疏松和继发性骨质疏松的临床疗效差别，为进一步深入研究二者的治疗作用机制提供临床依据。本研究结果表明，对于继发于类风湿关节炎、风湿性多肌痛、干燥综合征、强直性脊柱炎、乳腺癌术后、子宫切除术后、炎症性肠病等疾病，及长期使用糖皮质激素的女性骨质疏松患者，经唑来膦酸5 mg治疗1年后，腰椎和髋部平均骨密度也显著提高，与原发性骨质疏松组比较无明显差异。所以，唑来膦酸对原发性和继发性骨质疏松女性患者具有同样的抗骨质疏松效果。进一步分析两组各部位骨密度变化，我们发现对于继发性女性骨质疏松患者，相比髋部骨密度，唑来膦酸更能明显改善其腰椎骨密度。提示我们应用唑来膦酸抗骨质疏松对于降低腰椎骨折风险的作用更为确定。

BMD是诊断原发性OP的“金标准”[10]。但骨密度在治疗后短期内难以得到改善，而骨代谢标志物常能在短期内反映治疗效果。所以骨转换指标被认为是应用抑制骨吸收药物双膦酸盐治疗OP患者最佳的短期监测标志物。骨代谢标志物中，β-CTX作为I型胶原蛋白的羧基端降解产物，在破骨细胞吸收骨基质的过程中释放入血循环，是较好的反映骨吸收活跃程度的检测指标；P1NP是骨形成标志物，反映了新合成的I型胶原蛋白的变化；N-MID是骨基质中含量最丰富的一种特异性非胶原蛋白，由成骨细胞合成分泌，反应成骨细胞活性。有研究证实，应用抑制骨吸收药物6个月即能明显影响骨转换指标，β-CTX、P1NP、N-MID会显著下降[11-14]。本研究回顾性分析了不同原因所致的女性骨质疏松患者应用唑来膦酸抗骨质疏松治疗后骨代谢标志物的变化情况。显示唑来膦酸治疗1年后原发性骨质疏松组和继发性骨质疏松组P1NP、β-CTX、N-MID水平均明显下降；治疗后继发性性骨质疏松组N-MID水平低于原发性骨质疏松组，P1NP、β-CTX水平无明显差异。β-CTX水平下降提示唑来膦酸作为骨吸收抑制剂，在治疗后较长时间内，药物作用稳定，能够有效抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，降低骨转化。P1NP、N-MID水平较治疗前降低，提示唑来膦酸除抑制破骨细胞、降低骨吸收标志物水平外，可同时抑制成骨细胞活性，即全面抑制骨代谢指标。唑来膦酸抑制骨吸收作用在原发性骨质疏松患者和继发性骨质疏松患者之间无明显差异，而在抑制骨形成指标方面对两组患者的影响程度可能存在差异。从我们的研究可以看出，治疗前原发性骨质疏松组和继发性骨质疏松组N-MID水平无差异，接受治疗后继发性骨质疏松组N-MID水平明显低于原发性骨质疏松组。这可能与不同原因骨质疏松发病机制中成骨细胞活性不同有关。

本研究应用唑来膦酸治疗1年后显示，原发性骨质疏松组25羟基维生素D水平较治疗前明显升高，继发性骨质疏松组25羟基维生素D水平较治疗前无明显差异，治疗后两组比较无明显差异。而两组无论是治疗前后比较或治疗后两组间比较，PTH水平均无明显变化。25羟基维生素D水平变化考虑可能与维生素D在原发性OP发病机制中起更重要的作用有关[15-16]，维生素D缺乏在原发性OP中表现更明显。而PTH信号通路主要与钙吸收相关，只是间接参与了骨质疏松发病[17]。本研究在治疗前无原发性和继发性甲旁亢情况，在唑来膦酸治疗过程中两组都加强了补充钙剂和活性维生素D3，所以治疗后两组的25羟基维生素D和PTH水平无明显变化。

本研究患者总体耐受性良好，不良反应发生率明显低于国内外报道[18-19]，未出现严重并发症，表明唑来膦酸作为抗骨质疏松药物具有良好的安全性，而且与本研究加强用药前的预防措施、强调水化、预防抗过敏药物应用有关。随访一年未发现新发骨折，也提示唑来膦酸降低骨折风险疗效显著。

总之，5 mg唑来膦酸治疗不同原因所致的女性骨质疏松，能够显著增加腰椎及髋部骨密度，降低骨代谢标志物的水平，显著降低骨折风险，且总体耐受性较好。相对于其它双膦酸盐的给药形式，唑来膦酸每年1次静脉注射给药方式和无上消化道副作用等优势，特别是对于伴有多种疾病且服药种类较多的继发性骨质疏松患者，更容易被接受，依从性较好。