20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者临床特点分析

温晓艳 张迎娜 方 华 赵 雪 张 婧 吕 杰 高 峰△

1)郑州市第九人民医院重症医学科，河南 郑州 450000 2)河南省(郑州大学)医药科学研究院神经免疫学研究室，河南 郑州 450052

·论著 临床诊治·

20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者临床特点分析

温晓艳1)张迎娜2)方 华2)赵 雪2)张 婧2)吕 杰2)高 峰2)△

1)郑州市第九人民医院重症医学科，河南 郑州 450000 2)河南省(郑州大学)医药科学研究院神经免疫学研究室，河南 郑州 450052

目的 回顾性分析总结20例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患者的临床特点，增强对抗NMDAR脑炎的认识。 方法 对90例临床疑似脑炎患者的血清和脑脊液进行抗NMDAR-IgG检测，分析确诊为抗NMDAR脑炎的20例患者的临床表现、实验室检查、治疗及预后。 结果 抗NMDAR脑炎患者男女比例为6：14，中位年龄24岁，首发症状及主要精神症状多有不同。20例抗NMDAR脑炎患者中有12例患者血清和脑脊液中抗NMDAR-IgG抗体均阳性，其他8例仅在血清或脑脊液中检测到抗NMDAR-IgG抗体。5例盆腔检查异常，其中1例病理确诊为成熟囊性畸胎瘤。6例患者脑电图异常，7例头颅MRI异常。除1例患者未接受免疫治疗死亡外，其余患者接受免疫治疗后症状均有不同程度的缓解，其中3例未伴畸胎瘤的患者用二线免疫治疗后复检血清和脑脊液中抗NMDAR-IgG抗体水平下降。 结论 抗NMDAR脑炎患者中年轻女性发病率较高。二线免疫治疗可能对不伴有畸胎瘤患者的疗效更好。CSF中的抗NMDAR-IgG抗体的阳性率高于血清，同时检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体可以提高疾病的诊断效率。

抗NMDAR脑炎；畸胎瘤；免疫治疗；抗体

抗NMDAR脑炎抗体介导的自身免疫性副肿瘤性脑炎，所有年龄段均可发病，青年和儿童多发，仅根据临床表现经常被误诊为不明原因的脑炎或精神病。我们分析总结了确诊的20例NMDAR脑炎患者的临床表现、诊断、治疗及预后，旨在提高对抗NMDAR脑炎的认识，使患者得到早期的诊断和治疗。

1 资料与方法

1．1 病例来源 收集自2015-01—2016-10在河南省内4家医院就诊的90例临床怀疑为脑炎患者的血清和脑脊液，在郑州市神经免疫重点实验室进行抗NMDAR抗体检测，共确诊20例抗NMDAR脑炎患者。患者的临床病程均有主管医生提供。本研究经郑州大学医学伦理委员会批准。

1．2 方法

1．2．1 抗NMDAR-IgG抗体的检测及阳性等级的评判标准：抗NMDAR-IgG抗体的检测严格按照试剂盒说明书进行操作。用PBS-Tween20缓冲液1：10稀释血清，然后将30 μL稀释血清及脑脊液原液加至反应区，室温孵育30 min，用PBS-Tween 20缓冲液洗涤5 min，滴加25 μL异硫氰酸荧光素(FITC)标记的羊抗人IgG，室温孵育30 min，用PBS-Tween 20缓冲液洗涤5 min后封片，在荧光显微镜488 nm蓝色激发光下观察。200倍视野下计数5个视野中阳性细胞的数目，求其平均值。根据阳性细胞数及荧光强度将检测结果划分为5个等级，分类标准参考李翔等[1]文献报道。

1．2．2 病例分组：将20例抗NMDAR脑炎患者按年龄分为3组，即儿童组(<12岁)、青年组(12～18岁)和成年组(≥18岁)，对不同年龄段患者的性别比例、临床表现进行分析。

1．2．3 按照mRS评分标准对免疫治疗患者进行评分，评分标准参照van Swieten JC等[2]的文献报道。

2 结果

2．1 抗MDAR抗体阳性患者临床特征 20例抗NMDAR脑炎患者中，男6例(30%)，女14例(70%)，年龄3～66岁(平均发病年龄27.6岁，中位年龄24岁)。从发病到确诊时间为3 d到12周，平均24.5 d。16例(80%)患者有前驱症状，如头痛、发热，失眠等，13例患者出现癫痫发作，12例患者出现意识水平下降，4例出现语言功能障碍，8例出现肌肉强直，9例出现自主运动功能障碍。不同年龄段的性别比例及临床症状分布分别见图1和图2。7例患者出现头颅MRI异常，5例患者盆腔检查异常，其中一例病理诊断为成熟囊性畸胎瘤。

图1 不同年龄段的性别分布 图2 不同年龄段临床表现

2．2 抗MDAR抗体检测结果 确诊的20例抗NMDAR脑炎患者中12例出现血清和脑脊液抗NMDAR抗体双阳性，7例仅出现脑脊液抗NMDAR抗体阳性，另外1例患者脑脊液未送检，但血清中抗NMDAR抗体呈强阳性。其中5例血清中抗体水平较高(++ ～++++)，12例患者脑脊液中抗体水平较血清中抗体水平高。

2．3 抗MDAR脑炎患者对免疫治疗的反应性及预后 确诊的20例抗NMDAR脑炎患者除1例未接受免疫治疗的患者死亡外，其他19例患者接受不同方案的治疗。12例患者先后进行一线免疫治疗和二线免疫治疗，其中1例进行肿瘤切除术，7例仅进行一线免疫治疗。接受免疫治疗后患者症状有不同程度的缓解，其中3例未伴畸胎瘤的患者用二线免疫治疗后复检血清和脑脊液中抗NMDAR-IgG抗体水平下降。20例患者预后mRS评分9例为0分，2例为1分，2～4分为6例，5～6分3例。

其中一典型病例：女，19岁，既往体健，于2015-03底感冒发热1周后出现行为异常、失眠、狂躁、口面部不自主运动等症状就诊，怀疑为病毒性脑炎并按其治疗后未见好转，头部MRI显示右侧额叶、左侧侧脑室后角旁点状异常信号，盆腔检查未见畸胎瘤，室验室检测血清和脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，计数5个高倍视野，平均每200倍视野下分别可见25和90个阳性细胞。确诊后用人丙种球蛋白和甲强龙冲击治疗2个疗程后原有症状未见缓解且出现心率加快、血氧饱和度下降等自主神经功能障碍表现，检测抗体水平未见明显的下降，平均每200倍视野下分别可见27和87个阳性细胞。后使用免疫抑制剂环磷酰胺后患者临床症状有明显的改善，检测其抗体水平，其阳性细胞数目有明显的下降，平均每200倍视野下分别可见16和35个阳性细胞，且荧光强度也有明显的下降，见图3。随访半年后发现畸胎瘤并行手术切除。

图3 间接免疫荧光法检测患者血清和脑脊液中抗NMDAR抗体结 (×200) 1、B免疫治疗前；C、D一线免疫治疗后；E、F 二线免疫治疗后

3 讨论

抗NMDAR脑炎是一种抗NMDAR亚单位GluN1抗体介导的自身免疫性脑炎，最常伴发的肿瘤是卵巢畸胎瘤。它的主要特点包括精神症状、神经症状及自主功能障碍[3-4]。根据抗NMDAR脑炎的临床特点可以将其临床病程分为三个阶段：第一阶段又称前驱期，以发热、头痛，上呼吸道感染等为主要特点，70%患者会出现前驱期表现；2周内疾病进展至第二阶段，以认知障碍、精神症状、抽搐为主要特点；在第二阶段后10～20 d疾病进展至第三阶段，会出现意识降低、不自主运动和自主功能障碍。

抗NMDAR抗体是神经元表面抗体，但目前对该抗体的合成部位尚存在争议。崔丽英教授等[5]认为该抗体主要在髓鞘内合成，CSF中该抗体阳性是确诊抗NMDAR脑炎的主要标志，而仅血清中该抗体呈低滴度阳性时应慎重下诊断结论。同时刘磊等[6]在报道的45例国人NMDAR脑炎病例分析中发现单一CSF抗体阳性与单一血清抗体阳性的患者人数比为17：2，间接说明了大部分患者存在抗体的鞘内合成。然而Irani等[7]认为血清中该抗体的滴度比CSF中高，从而认为该抗体在外周合成。本研究纳入的20例抗NMDAR患者，除1例CSF未送检外，未发现仅血清中抗体阳性的患者，基于此种情况我们推测抗NMDAR抗体的合成可能主要在鞘内合成。因此，我们建议同时检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体，不但可以提高阳性率，而且可以在病程中进行治疗前后抗体水平的比较。

一旦患者被诊断为抗NMDAR脑炎，及时的治疗可能改善患者的预后。抗NMDAR脑炎的治疗包括切除和免疫治疗。免疫治疗包括两类：即一线免疫治疗和二线免疫治疗。一线免疫治疗包括大剂量糖皮质激素冲击，静注人丙种球蛋白，血浆交换；二线免疫治疗通常为使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤、利妥昔单抗，如果患者不伴发肿瘤，通常情况下临床会先使用一线药物治疗[8]，在使用一线药物2个疗程后未见症状缓解，临床医生应该启用二线免疫治疗方案，如环磷酰胺[9]和利妥昔单抗[10]，使患者的临床症状在一定程度上得到缓解，血清中和脑脊液中抗NMDAR-IgG抗体通常会出现不同程度的下降。因此定期测定血清和脑脊液中抗体水平对治疗效果的评估是非常有帮助的。研究中接受免疫治疗后患者症状大多有不同程度的缓解，其中3例免疫治疗后复检血清和脑脊液中抗NMDAR-IgG 抗体水平下降甚至转阴。因此，及时应用免疫治疗对抗NMDAR脑炎患者的症状改善及预后有重要的临床意义。

综上所述，抗NMDAR脑炎是一以精神症状为主要症状且与肿瘤相关的自身免疫性脑炎，好发于年轻女性，一旦发现此类症状的患者，应警惕自身免疫性脑炎的可能性，不论是否伴有肿瘤。早期检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体是非常必要的，因为早期免疫治疗可使抗NMDAR脑炎患者的预后有明显的改善。当应用一线免疫治疗10d后未见明显效果者应及时应用二线免疫治疗，可以使患者的症状明显改善。

[1] 李翔，陈向军．抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者临床特点分析[J]．中华神经科杂志，2012，45(5)：307-311．

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[6] 刘磊，宋兆慧，郭晶，等．国人45例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎病例分析[J]．中华神经科杂志，2014，47(7)：474-481．

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(收稿2017-03-13)

责任编辑：王喜梅

The analysis ofcharacteristics in 20 patients with anti-NMDA receptor encephalitis

WenXiaoyan*，ZhangYingna，FangHua，ZhaoXue，ZhangJing，LvJie，GaoFeng

*DepartmentofIntensiveCareUnit，TheNinthPeople’sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，China

Objective Retrospectively analyzed and summarized the clinical characteristics in 20 patients with anti-NMDA receptor encephalitis，to raise the awareness of anti-NMDA receptor encephalitis．Methods The anti-NMDAR-IgG was tested in both the serum and cerebrospinal fluid (CSF)of the 90 patients who were suspected encephalitis．We analyzed the clinical manifestations，laboratory tests，treatment and prognosis of the patients who were confirmed anti-NMDA receptor encephalitis．Results 20 patients were diagnosed with anti-NMDA receptor encephalitis in the 90 patients．The ratio of the male and female was 4：16，and the median age at disease onset was 24 years．The initial symtoms and the main mental symptoms were different among the patients．The anti-NMDAR-IgG was positive both in the serum and CSF in 12 patients．The antibody was detected only in the CSF or serum in other 8 patients．Pelvic examination were found abnormal in 5 patients，and one of them was diagnosed with mature cystic ovarian teratoma in the subsequent pathological diagnosis．Electroencephalogram were abnormal in 6 patients．MRI were abnornal in 7 patients．All the patients except 1 patient who died

immunotherapy and after that the symptoms got a certain remission．The serum and the CSF of 3 patients without ovarin teratoma who had suffered the second immunotherapy were tested again，and we found that the level of the antibody decreased．Conclusion Anti-NMDAR encephalitis is common in young woman．The second-line therapy may be more effective in the patient without ovarin teratoma．The sensitivity of anti-NMDAR antibody testing is higer in CSF than in serum，therefore，examine the antibody both in serum and CSF at the same time can improve the diagnostic efficiency．

Anti-NMDA receptor encephalitis；Ovarin teratoma；Immunotherapy；Antibody

R512.39

A

1673-5110(2017)13-0037-04

△通信作者：高峰，Email：gaoyuanshan@126．com