水飞蓟宾胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的疗效分析

吴虹 李钧 安琴 张素萍 申立宁



·论著·

水飞蓟宾胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的疗效分析

吴虹 李钧 安琴 张素萍 申立宁

目的 探讨水飞蓟宾胶囊预防抗结核药物所致肝损伤的临床疗效。方法 按照纳入及排除标准，收集山西省长治市人民医院2014年1月至2016年10月经门诊免费抗结核组合药物(FDC)治疗的232例初治肺结核患者。根据研究目的采用前瞻性队列研究的方法将患者按照随机数字表法分为观察组(118例，采用FDC+水飞蓟宾胶囊)和对照组(114例，单用FDC，中途脱落4例)，观察两组患者治疗8周内肝损伤发生的例数、严重程度、发生时间，以及不同年龄段的发生情况。采用SPSS 17.0 统计软件分析数据，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 观察组患者治疗8周内的肝损伤发生率[2.54%(3/118)]低于对照组[14.04%(16/114)](χ2=10.05，P=0.002)。老年患者多发生肝损伤，观察组<60岁和≥60岁的患者肝损伤发生率[0.85%(1/118)，1.70%(2/118)]明显低于对照组[5.26%(6/114)，8.77%(10/114)](χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014)；观察组<60岁和≥60岁的患者间肝损伤发生率差异无统计学意义(χ2=1.78，P=0.182)，而对照组两者间的差异有统计学意义(χ2=19.23，P=0.000)。两组患者在8周内发生肝损伤19例，其中4周内发生18例(94.7%)，观察组在2～4周内的肝损伤发生率[(0.00%(0/118)]明显低于对照组[7.02%(8/114)](χ2=9.13，P=0.003)。结论 对结核病患者采用水飞蓟宾胶囊预防抗结核药物所致的肝损伤有一定疗效，尤其对于老年肺结核患者有减少肝损伤发生的可能。

抗结核药； 药物性肝损伤； 水飞蓟素； 预防和防护用药； 治疗结果

我国是结核病高负担国家之一，发病例数位居世界第三位，结核病防治已成为政府和社会普遍关注的公共卫生问题[1]。目前，传统的结核病有效治疗方法仍是一线抗结核药物联合治疗，但是由于抗结核药物的不良反应，仍有部分患者不能完成规律、足量、全程的规范化治疗，导致治疗失败和耐药结核病的产生。在结核病药物治疗过程中，最常见的药物不良反应是药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，在我国其发病率约为8%～30%，也是药物性肝炎最常见的病因[2]。预防性使用保肝药物能否降低药物性肝损伤的发生率一直在临床应用中存在争议。本研究采用前瞻性队列研究分析了山西省长治市人民医院2014年1月至2016年10月经门诊免费抗结核组合药物(FDC)治疗的的232例初治肺结核患者(均符合纳入及排除标准)，探讨在抗结核药物强化期治疗中，预防性使用水飞蓟宾胶囊以降低药物性肝损伤发生的可行性。

资料和方法

一、 患者一般资料

参照纳入及排除标准，收集2014年1月至2016年10月山西省长治市人民医院传染科收治的行FDC治疗的初治肺结核患者236例。根据研究目的采用随机数字表法将患者分为观察组(118例，FDC+水飞蓟宾胶囊)和对照组(118例，单用FDC)，其中对照组有4例患者在治疗过程中因并发其他疾病退出研究，故对照组共计纳入114例。本研究符合医学伦理基本原则，经医院伦理委员会批准，所有患者均自愿签署知情同意书。

二、研究方法

1.纳入标准：①所有患者均确诊为初治肺结核，以继发性肺结核为主，均符合中华医学会结核病学分会制定的初治肺结核诊断标准[4]；②治疗前所有患者肝、肾功能检查均正常；③无药物过敏史、无使用抗结核药物史及并发其他疾病史；④依从性好，均能够完成2个月强化治疗且资料完整者。

2.排除标准[3]：①心、肝，肾功能异常者，有肝脏基础疾病者(病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等)；②对所用药物过敏者；③HIV感染者及免疫抑制剂使用者。④儿童及妊娠期患者。⑤并发其他基础疾病(如乙型病毒性肝炎、脂肪肝、糖尿病、甲状腺功能亢进等)且长期服用其他药物者。

3.药物治疗情况：所有患者根据患者体质量给予抗结核FDC药物(均为片剂)治疗。其中强化期(2个月)服用药物为复方制剂，每片含异烟肼37.5 mg+利福平75 mg+乙胺丁醇137.5 mg+吡嗪酰胺200 mg，1次/d；巩固期(4个月)服用药物为异烟肼37.5 mg+利福平75 mg，1次/d。用法为：体质量30～37 kg的患者4片/d，体质量38～54 kg 的患者6片/d，体质量55～70 kg的患者8片/d，体质量71 kg以上的患者10片/d，均为饭前1 h顿服，体质量30 kg以下的患者不适用。观察组用药方案为FDC+水飞蓟宾胶囊(天津天士力集团制药股份有限公司，35 mg/粒，70 mg/次，3次/d，口服)全疗程治疗；对照组则单用FDC。

4.观察指标：所有患者治疗前及治疗第2、4、8周末均进行肝、肾功能检查，观察谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、凝血功能国际标准化比值(INR；是反映肝脏功能的有效检测指标，提示严重肝损伤的可能性)的变化情况；当患者出现异常症状时随时复查肝肾功能及血常规，并记录不良事件及具体用药情况。

5.肝功能损伤判定标准[5]：(1)轻度。ALT或ALP升高但<3倍ULN(ULN 为正常值，ALT为40 U/L,ALP为150 U/L)和(或)TBTL<2.5倍ULN)(正常值17.1 μmol/L)，且INR<1.5(用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的凝血酶原时间国际标准化比值，正常值为2.0～2.5)；无或有轻度乏力、恶心、瘙痒、皮疹等症状。(2)中度：ALT或ALP升高至≥3倍ULN，和(或)2.5倍ULN≤TBTL<5倍ULN，INR≥1.5；乏力、恶心、瘙痒、皮疹等症状进行性加重；(3)重度：ALT或ALP升高、TBTL持续升高，或TBTL≥5倍ULN，伴或不伴INR≥1.5，出现黄疸、明显肝损伤和症状体征进一步加重。

三、统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者情况：观察组患者118例，其中男70例、女48例，年龄18～81岁、平均(47.97±16.35)岁；对照组患者114例，男67例、女47例，年龄19～85岁、平均(44.96±15.89)岁。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，一般资料具有可比性(表1)。

2.肝损伤发生情况：在抗结核药物治疗的8周内，观察组患者发生肝损伤共计3例(2.54%)，其中轻度损伤2例、中度1例、重度0例；对照组患者共计16例(14.04%)，其中轻度8例、中度6例、重度2例。观察组患者的肝损伤发生率(2.54%)明显低于对照组(14.04%)，差异有统计学意义(χ2=10.05，P=0.002)。

3. 发生肝损伤患者的年龄分布情况：发生肝损伤的患者以老年人多见，观察组和对照组<60岁的患者间肝损伤发生率差异无统计学意义(P=0.050)，≥60岁组间的差异有统计学意义(P=0.014)；观察组内<60岁和≥60岁的患者肝损伤发生率差异无统计学意义(P=0.182)，而对照组内<60岁和≥60岁的差异有统计学意义(P=0.000)。见表2。

4.肝损伤发生时间分析：两组患者8周内共计发生肝损伤19例，其中4周内发生18例(94.7%)，两组患者在2周内、4～8周内的肝损伤发生率差异无统计学意义(P=0.177；P=0.308)，但在2～4周内的差异有统计学意义(P=0.003)。见表3。

5.不良事件处理：治疗期间观察组和对照组出现有临床症状的轻、中度肝损伤患者分别为1例和9例，给予水飞蓟宾胶囊(70 mg/次，3次/d，口服)治疗，每周复查肝功能，8周后均逐渐恢复正常。对照组2例重度肝损伤患者给予暂停抗结核药物，辅以水飞蓟宾胶囊(70 mg/次，3次/d，口服)联合双环醇(50 mg/次，3次/d，口服)保肝治疗，直至完成疗程，未再出现肝损伤(因该研究主要观察强化治疗8周内的情况，对于对照组的肝损伤患者治疗属于不良事件处理，故未再换组))。针对两组中出现一过性肝功能轻度异常、无明显临床症状的患者未做特殊处理，其中观察组2例、对照组5例。除此之外，两组患者均有其他药物不良反应发生，其中观察组发生5例(4.23%)，分别为胃肠道反应2例、药物性皮疹2例、白细胞减少1例；对照组4例(3.50%)，分别为胃肠道反应1例、药物性皮疹1例、白细胞减少2例，两组差异无统计学意义(χ2=0.08，P=0.774)。

讨 论

肺结核是临床常见的呼吸道传染病，近年来，发病率居高不下，已成为严重影响人群身体健康的公共卫生问题之一。为了保证结核病患者能够得到正规治疗，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会提出肺结核患者应该到结核病防治机构进行统一的检查、治疗和管理，可以为符合治疗标准的患者提供免费的抗结核药物治疗(FDC组合药)[6]；但由于抗结核药物不良反应较大，且FDC药物的不良反应更大，导致药物性肝损伤成为抗结核治疗中需要积极关注的问题。临床中对于保肝药物能否对药物性肝损伤提供预防及保护作用在理论及实践上一直存在争议，水飞蓟宾胶囊是一种常用的保肝药，其中水飞蓟素是一种能抑制氧化反应、稳定肝脏细胞膜、促进蛋白合成、促进肝脏细胞膜修复和再生的物质；另外，水飞蓟宾胶囊所含的磷脂含有多种不饱和脂肪酸，有利于构成细胞和亚细胞膜，修复肝细胞膜结构，促进肝细胞功能恢复[7]。有学者研究提示，水飞蓟宾胶囊对无肝损伤易感因素患者的预防性保肝治疗的意义不大[8]，但临床上有选择的适当应用还是可以被接受，而且有大量文献也支持该方法[9]。本研究也提示，预防性使用水飞蓟宾胶囊有降低药物性肝损伤发生的作用，尤其对于老年肺结核患者。

表1 两组患者一般情况

表2 两组患者发生肝损伤的年龄分布

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”

表3 发生肝损伤的两组患者发生时间情况

注 括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”

本研究结果发现：(1)在抗结核药物治疗的8周内(强化期)，观察组发生肝损伤患者3例(2.54%)，明显低于对照组的16例(14.04%)，差异有统计学意义(χ2=10.05，P=0.002)；观察组轻、中、重度肝损伤发生率(1.69%、0.85%、0.00%)低于对照组(7.02%、5.26%、1.75%)，但差异均无统计学意义(P值均>0.05)。以上结果显示抗结核治疗的8周内加用水飞蓟宾胶囊可以减少药物性肝损伤的发生，并可以降低肝损伤发生的严重程度，提示水飞蓟宾胶囊有降低肝功能损伤、保护肝脏的作用，对于预防抗结核药物性肝损伤有积极作用；(2)在抗结核药物治疗的8周内，药物性肝损伤的患者多发生于前4周，考虑可能与抗结核药物及其中间代谢产物对肝脏造成的直接毒性作用，及不同患者对药物的特异质反应有关[10-12]，但要明确作用机制还有待将来进一步研究；(3)年龄是药物性肝损伤的一个重要影响因素，两组中老年患者的肝损伤发生率均较高，可能由于老年人肝脏的细胞色素P450系统功能衰退，加上肝血流量明显减少，使得对某些药物的灭活和清除减弱，药物在体内分布和作用时间延长，导致用药后不良反应增多，而目前的抗结核药物产生的代谢产物普遍会在肝脏内蓄积，这些代谢产物多为高活性的毒性物质，会造成机体正常的酶代谢紊乱，进而破坏肝脏生物膜，造成肝损伤[13]，在抗结核药物治疗的前8周内(强化期)，由于4种药物联合，不良反应会更多，所以抗结核药物治疗早期应注意监测肝功能，建议治疗开始后第2、4、8周均应监测，尤其是老年患者；本研究显示，观察组与对照组<60岁的患者发生肝损伤的发生率差异无统计学意义(χ2=3.86，P=0.050)，而≥60岁的患者差异有统计学意义(χ2=6.00，P=0.014)；结果还显示，观察组中因为加用水飞蓟宾胶囊的使用，导致<60岁和≥60岁的患者肝损伤的发生率差异无统计学意义(χ2=1.783，P=0.182)，而对照组中<60岁和≥60岁患者未加用水飞蓟宾胶囊，致其肝损伤发生率差异有统计学意义(χ2=19.23，P=0.000)，提示加用水飞蓟宾胶囊对于老年肺结核患者有减少肝损伤发生的可能；(4)本研究还发现，中、重度肝损伤的患者联合水飞蓟宾胶囊至结束疗程均未再发生肝损伤，也提示水飞蓟宾胶囊的应用可以减少因药物性肝损伤而停用抗结核药物的机会，保证抗结核药物治疗的全疗程及疗效，但对于这部分患者在何时停用水飞蓟宾胶囊还需要更进一步研究和评价。

综上所述，抗结核药物强化期联合水飞蓟宾胶囊治疗对于预防药物性肝损伤有一定预防治疗作用，可有效减少肝损伤的发生，有助于提高患者抗结核治疗的依从性。但由于本研究样本量较少，作为临床的有效参考还需进一步研究和完善。

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(本文编辑：孟莉 薛爱华)

Efficacy of Silibinin capsules in the prevention of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

WU Hong, LI Jun, AN Qin,ZHANG Su-ping,SHEN Li-ning.

Department of Infectious Diseases of Changzhi People’s Hospital, Shanxi, Changzhi 046000, China

WU Hong, Email:x2611249@163.com

Objective To investigate the effects of Silibinin on preventing liver injury induced by anti-tuberculosis drugs. Methods Two hundred and thirty two outpatients with primary pulmonary tuberculosis treated with fixed-dose combination (FDC) free antituberculosis drugs were enrolled according to inclusion and exclusion criteria in Changzhi People’s Hospital of Shanxi province during Jan. 2014 to Oct. 2016. According to the purpose of the study, a prospective cohort study was used to divide the patients into an observation group (118 cases, FDC+Silibinin capsules) and control group (114 cases, FDC only) according to the random number table method.The data including numbers of cases, the severity, occurrence time, and the incidence of different ages on liver injury in 8 weeks were recorded in two groups. Data were analyze with SPSS software 17.0 version, measurement data usingttest and enumeration data suing Chi-square test,P<0.05 was considered significant difference statistically. Results The incidence rate of liver injury in 8 weeks in observation group (2.54% (3/118)) was lower than that (14.04% (16/114)) in the control group (χ2=10.05,P=0.002). Liver injury was common in the elderly. The incidence rates of liver injury among patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old (0.85% (1/118)，1.70% (2/118)) in the observation group were lower than those (5.26% (6/114)，8.77% (10/114)) in the control group (χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014). The incidence rates of liver injury among the patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old were no difference statistically in the observation group (χ2=1.78，P=0.182), but were difference statistically in the control group (χ2=19.23，P=0.000). There were 19 cases with liver injury in 8 weeks and 18 cases in 4 weeks in two groups. The incidence rate of liver injury ((0.00% (0/118)) in 2-4 weeks in the observation group was lower than that (7.02% (8/114)) in the control group (χ2=9.13，P=0.003). Conclusion It is effective to use Silibinin capsules to prevent liver injury caused by antituberculosis drugs in the patients with tuberculosis, especially for elderly patients with pulmonary tuberculosis.

Antitubercular agents； Drug-induced liver injury； Silibinin； Protective agents； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.018

046000 山西省长治市人民医院感染性疾病科(吴虹、李钧、张素萍、申立宁)，老年病科(安琴)

吴虹，Email:x2611249@163.com

2017-01-11)