耐多药肺结核采用含阿米卡星或卷曲霉素化疗方案治疗的结果分析

王建云 贾忠 魏宝楚 牛晨霞 周莹荃 白少丽 梁云 同重湘



耐多药肺结核采用含阿米卡星或卷曲霉素化疗方案治疗的结果分析

王建云 贾忠 魏宝楚 牛晨霞 周莹荃 白少丽 梁云 同重湘

选取2012年6月至2014年6月兰州市胸科医院接诊的符合入选标准的耐多药肺结核患者98例，按照随机化的原则分为研究组(48例)和对照组(50例)，研究组患者采用含常用剂量卷曲霉素的化疗方案(6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)进行治疗；对照组患者采用国产常用剂量阿米卡星的化疗方案(6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)进行治疗。观察两组患者在化疗3、6、12、18及24个月的痰抗酸杆菌阴转率、痰结核分枝杆菌培养的阴转率、胸部X线摄影显示的病灶吸收情况、疗效及不良反应情况。评价含卷曲霉素或阿米卡星两种化疗方案在治疗耐多药肺结核患者中的临床疗效。采用SPSS 17.0软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。化疗过程中，研究组有3例患者退组，对照组有2例患者退组。研究组患者化疗3、6、12、18及24个月的痰培养阴转率分别为48.89%(22/45)、57.78%(26/45)、64.44%(29/45)、71.11%(32/45)和80.00%(36/45)，明显高于对照组[分别为27.08%(13/48)、35.42%(17/48)、41.67%(20/48)、50.00%(24/48)和56.25%(27/48)]，两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为4.71、4.67、4.83、4.32、6.00；P值分别为0.030、0.031、0.028、0.038、0.014)。化疗3个月及总疗程结束后，胸部X线摄影显示病灶吸收的总有效率为60.00%(27/45)和84.44%(38/45)，明显高于对照组的35.42%(17/48)和56.25%(27/48)，两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为5.63、8.77；P值分别为0.018、0.003)。两组患者化疗后的药物不良反应发生率分别为22.22%(10/45)和29.17%(14/48)，差异无统计学意义(χ2=0.59，P=0.444)。故认为含卷曲霉素的化疗方案治疗耐多药结核病患者的效果明显优于含常用剂量的阿米卡星的化疗方案。

结核，抗多种药物性； 卷曲霉素； 氨基糖苷类； 方案评价； 疗效比较研究

耐多药结核病(MDR-TB)是指在体外试验证实感染的结核分枝杆菌对多种抗结核药物具有耐药性，其中至少同时对利福平和异烟肼具有耐药性[1-3]。我国属于肺结核高发的国家，且临床研究显示我国结核病的耐药率较高，且呈现逐年增长的趋势，多耐药结核病的高发生率成为限制结核病控制的主要因素[4-5]。

按照WHO及我国耐药结核病规划管理指南的要求，结核病治疗药物应根据体质量确定剂量，剂量过低容易造成治疗效果差，还可能造成耐药的产生。但我国很多地方在应用注射类药物阿米卡星和卷曲霉素时，剂量选择差别较大，通常阿米卡星为0.4 g/d，卷曲霉素为0.75 g/d，这样的剂量是否对疗效有影响，我们进行了相关研究。

材料和方法

一、一般资料

从2012年6月至2014年6月我院接诊的所有患者中按照随机数字表法选取98例耐多药肺结核患者进行研究，并按照随机数字表法分为研究组(48例)和对照组(50例)。整个研究获得患者的知情同意，在我院伦理委员会批准(批准文号：兰肺伦2012-6-23)下实施。

纳入标准：(1)患者均为经过初、复治及强化治疗3个月后或者经过不规则治疗1年以上，痰菌仍为阳性的耐多药肺结核患者；(2)患者近3个月内，未使用免疫抑制剂治疗；(3)痰培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果确诊为耐多药结核病患者，两组患者的一般资料差异无统计学意义(表1)，有可比性。

排除标准：(1)对任意氟喹诺酮类药物耐药的患者；(2)孕期妇女，患有严重的心脑血管疾病，呼吸和内分泌系统疾病，严重的肝、肾及造血系统疾病，精神病患者。

二、方法

研究组应用含卷曲霉素的耐多药肺结核化疗方案进行治疗：6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。对照组应用含阿米卡星的耐多药肺结核化疗方案进行治疗：6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。其中Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Pto：丙硫异烟胺；PAS：对氨基水杨酸；Z：吡嗪酰胺。

肺结核化疗药物主要是：Z(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020800，规格：0.25 g×100片)1.5 g/d，顿服；Lfx(哈药集团三精制药诺捷有限责任公司，国药准字H20054408，规格：0.1 g×24片)400 mg/d，顿服；PAS(对氨基水杨酸，山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H14020372，规格：2 g/支)8 g/d，加入到500 ml的生理盐水中，进行静脉滴注；Pto(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022339，规格：0.1 g×100 s)0.2 g/次，3次/d，口服。

研究组应用含卷曲霉素的耐多药肺结核化疗方案进行治疗。具体用法为：卷曲霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20094030，规格：0.75 g/支)0.75 g/d，加入到3 ml 的灭菌用水中进行深部肌内注射。对照组应用含阿米卡星耐多药肺结核化疗方案进行治疗。具体用法为：应用阿米卡星[金陵药业股份有限公司福州梅峰制药厂，国药准字H35020773，规格： 0.2 g/支(20万单位)]0.4 g/d，加入到250 ml的生理盐水中进行静脉滴注。

表1 两组耐多药肺结核患者的一般资料比较

注 H：异烟肼; R：利福平;Amk：阿米卡星;Cm：卷曲霉素;Lfx：左氧氟沙星

三、观察指标

观察两组患者在化疗3、6、12、18及24个月的痰抗酸杆菌阴转率、痰结核分枝杆菌培养5次的阴转率、X线胸部摄影显示病灶吸收的情况、疗效及不良反应发生情况。对于痰菌的检测是在用药前进行3次痰涂片及痰培养，治疗后，复查痰涂片及痰培养结果进行对比分析。X线胸部摄影判定标准：患者每治疗3个月，即进行1次X线胸部摄影检查[6]。“显效”是指患者经治疗后，吸收率>50%，空洞明显缩小>1/2；“有效”是指病灶吸收<50%，且空洞缩小<1/2；“无效”是指患者病灶及空洞均无明显改变；“恶化”是指患者病灶及空洞均呈现增大的趋势。

四、统计学分析

结 果

一、 两组患者痰菌培养阴转率的临床研究

化疗过程中，研究组有3例患者退组，对照组有2例患者退组。最终研究组患者观察45例，对照组观察48例。

研究组患者化疗3、6、12、18和24个月的痰菌阴转率(48.89%、57.78%、64.44%、71.11%、80.00%)明显高于对照组(27.08%、35.42%、41.67%、50.00%、56.25%)，两组比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

二、 两组化疗3个月及疗程结束后的治疗效果比较

研究组化疗3个月及总疗程结束后，胸部X线摄影检查结果判定的总有效率(60.00%、84.44%)明显高于对照组(35.42%、56.25%)，两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为5.63、8.77,P值分别为0.018、0.003)(表3)。

三、 两组患者化疗前、化疗3个月及疗程结束后肌酐清除率比较

两组患者化疗前、化疗3个月及疗程结束后肌酐清除率比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表4)。

四、 两组患者化疗过程中不良反应发生率的比较

两组患者化疗过程中的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表5)。

讨 论

近年来，随着各类抗结核药物的广泛应用，耐多药肺结核患者的发病率呈现逐年上升的趋势，这给全球结核病的防控工作带来严重的威胁，并且成为目前结核病控制的三大挑战之一[7]。耐多药肺结核是指结核分枝杆菌在体外至少同时对异烟肼和利福平2种或2种以上药物具有耐药性。耐多药结核病患者的肺内病灶损伤严重，病灶的活动性较强，呈现多发性结节病灶[8]，并且随着病变不断发展，患者的病灶部位呈现出多样性和复杂性，使治疗难度大大增加。

表2 两组患者化疗3、6、12、18、24个月痰菌培养阴转情况

表3 两组患者化疗3个月和总疗程结束后的胸部X线摄影检查判定结果分析

表4 两组患者化疗前、化疗3个月及疗程结束后肌酐清除率比较

多肽类抗生素是从多粘杆菌或产气孢子杆菌的培养液中提取到的具有多肽结构特征的一类抗生素。此类抗生素主要是通过产生的环形多肽部分的氨基与细菌外膜脂多糖的 2价阳离子结合，使细菌外膜的完整性破坏，导致胞内的磷酸、核苷等小分子外溢，引起细胞功能障碍直致死亡。此类抗生素包括万古霉素、多粘菌素E、卷曲霉素等。氨基糖苷类抗生素是从链霉菌或者小单孢菌培养液中提取出来的一种水溶性较强、性质也较为稳定的碱性抗生素。其主要作用机理是通过干扰信使核糖核酸与核糖体30 s小亚基的结合，进而抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用[9-10]。近年来研究表明，氨基糖苷类抗生素对于结核分枝杆菌有良好的抗菌效果，尤其对处于静止期的结核分枝杆菌感染的患者具有较好的疗效。这类抗生素的代表药物包括阿米卡星、卡那霉素、链霉素等[11]。WHO在对耐多药肺结核进行全球监测中发现，应用多肽类和氨基糖苷类等二线抗生素来治疗肺结核是十分必要的(18～24个月的常规肺结核化疗)，其中卷曲霉素和阿米卡星在抗结核治疗方案中的应用得到较多的认可[12]。

卷曲霉素是一种具有多肽类结构的抗结核新型药物，在对结核分枝杆菌体外药敏试验检测中发现卷曲霉素的耐药率较低。且在近、远期疗效分析过程中，发现患者具有较高的治愈率和较低的复发率。因此，卷曲霉素的出现给临床对耐多药肺结核患者的治疗带来希望。卷曲霉素联合常规抗结核化疗方案对患者进行治疗时，除对结核分枝杆菌具有抗菌效果外，还可对常规的球菌、杆菌产生抑菌效果[13]。

本研究中选用含卷曲霉素的耐多药肺结核化疗方案对耐多药肺结核患者进行治疗，最终发现卷曲霉素的6、24个月痰结核分枝杆菌培养阴转率明显高于对照组(57.78%、80.00% 和 35.42%、56.25%)，进一步证实了卷曲霉素具有较好的抗结核治疗效果。

阿米卡星作为一种氨基糖苷类抗生素，对革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌及葡萄球菌具有很强的抑制作用。临床上主要用于治疗尿路感染，软骨组织及生殖道的感染[14]。根据国产阿米卡星使用说明书：肌内注射或静脉滴注，首剂按体质量10 mg/kg，继而以每12小时7.5 mg/kg，或每24小时15 mg/kg，本研究应用国内临床通常使用的阿米卡星剂量0.4 g/d，联合化疗方案在治疗结核病患者时发现3、6、12、18和24个月的痰菌培养阴转率分别为27.08%、35.42%、41.67%、50.00%和56.25%；治疗3个月及总疗程结束后的X线胸部摄影评定的总有效率为35.42%和56.25%。这表明目前使用的0.4 g/d阿米卡星在治疗结核病时的效果较差。主要原因是：(1) 0.4 g/d的阿米卡星难以达到有效的血药浓度，致使疗效大幅下降，且极易造成耐药结核病的产生；(2) 结核病治疗的不规范，很多患者在无耐药的情况下，过早使用了二线药物，特别是注射类药物和氟喹诺酮类药物，胡远莲等[15]研究显示，这些药物的使用易在人群中产生耐药性。因此，为避免阿米卡星剂量过低造成治疗效果差和耐药的产生，建议将阿米卡星的剂量提高到15 mg/kg。

根据目前的研究，卷曲霉素给予0.75 g/d的剂量可以达到有效的血药浓度，所以，建议在不考虑价格的情况下首选卷曲霉素；但需注意低钾血症，及时进行血钾的监测，但从另一个方面说，阿米卡星价格较低，没有低钾血症的问题，如果能把剂量提高到与卷曲霉素剂量相同，可以达到相同的效果，也可以考虑使用。

另外，根据《耐药结核病化学治疗指南(2015)》，耐多药结核病患者阿米卡星的剂量通常为0.5～0.75 g/d[16]，远大于目前许多医生应用的0.4 g/d剂量。从本次研究中的结果可以看到，0.4 g/d剂量的阿米卡星的疗效远不及0.75 g/d 剂量的卷曲霉素；因此，在2种药物相同的剂量下，疗效及不良反应如何还应继续研究。

综上所述，含低剂量阿米卡星的化疗方案进行治疗易造成失败，还可能造成耐药的产生，可首选卷曲霉素；如果需要应用阿米卡星，剂量应该按照文献[16]的要求提高到与卷曲霉素相同的剂量。

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(本文编辑：范永德)

The clinical effect between capreomycin and amikacin combined with chemotherapy in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

WANG Jian-yun,JIA Zhong,WEI Bao-chu,NIU Chen-xia,ZHOU Ying-quan,BAI Shao-li,LIANG Yun, TONG Chong-xiang.

Department of Infectious Diseases,Pulmonary Hospital of Lanzhou,Lanzhou 730046,China

WEI Bao-chu,Email:644091090@qq.com

Ninety-eight multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients were selected hospitalized from June 2012 to June 2014 and were randomly divided into two groups. Patients in research group (n=48) were treated with capreomycin (6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z), while patients in control group (n=50) were treated with amikacin (6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z). Acid-fast bacillus negative rate of phlegm, negative rate ofMycobacteriumtuberculosiscultivation, lesions absorption in chest X-ray, curative effects and side effects of both groups were observed after 3,6,12,18,24 months treatment. To evaluate the clinical effects between capreomycin and amikacin added in chemotherapy regimen for MDR-TB patients. The data was analyzed by SPSS 17.0. T-test andχ2-test was used in measurement data count data individually.P<0.05 suggests a statistically significant difference. Three patients of research group and 2 patients of control group were withdrew from the study. For research group, negative rates ofMycobacteriumtuberculosiscultivation after 3, 6, 12, 18, 24 month were 48.89% (22/45), 57.78% (26/45), 64.44% (29/45), 71.11% (32/45) and 80.00% (36/45) respectively, which were higher than those of control group (27.08% (13/48), 35.42% (17/48), 41.67% (20/48), 50.00% (24/48) and 56.25% (27/48)). The comparison was statistically significant (χ2=4.71, 4.67, 4.83, 4.32 and 6.00；P=0.030, 0.031, 0.028, 0.038 and 0.014). After 3 month treatment, lesions absorption in chest X-ray and curative effects were 60.00% (27/45) and 84.44% (38/45) in research group and 35.42% (17/48) and 56.25% (27/48) in control group, The comparison was statistically significant (χ2=5.63,8.77,P=0.018,0.003). The side effect occurrence rate between two groups were 22.22% (10/45) and 29.17% (14/48), and showed no significant difference (χ2=0.59,P=0.444). For the treatment of MDR-TB patients,chemotherapy regimens containing capreomycin is significantly better than that containing common dose of amikacin.significantly.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Capreomycin; Aminoglycosides; Program evaluation; Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.023

730046 兰州市肺科医院感染科(王建云、周莹荃、白少丽)，药械科(贾忠、梁云)，功能检查科(魏宝楚)，呼吸科(牛晨霞)，检验科(同重湘)

魏宝楚，Email：644091090@qq.com

2017-04-21)