X连锁淋巴细胞异常增生症死亡1例

丘劲华，程丛林，张蓓蕾

（1.厦门大学医学院，福建厦门 361022；2.福建正泰司法鉴定中心，福建厦门 361005）

X连锁淋巴细胞异常增生症死亡1例

丘劲华1，2，程丛林2，张蓓蕾2

（1.厦门大学医学院，福建厦门 361022；2.福建正泰司法鉴定中心，福建厦门 361005）

法医病理学；遗传性疾病，X连锁；X连锁淋巴细胞异常增生症；EB病毒

1 案例

1.1 简要案情

陈某，男，14个月，因“发热5d，发现腹胀伴腹泻2d”至某三级医院就诊，医院拟“急性腹膜炎、腹胀原因待查”收住院。入院后辅助检查示：肝功能严重异常，血清总蛋白明显降低（总蛋白38g/L，白蛋白21.0g/L），外周血白细胞明显增高（30.9×109/L），淋巴细胞比例增高（63.5%），血小板减少（37×109/L），血红蛋白降低（57g/L），血清EB病毒抗体阳性。家族史：父母均身体健康，为非近亲结婚，有一个哥哥在5岁时因“肝硬化终末期，多器官功能衰竭”死亡。

当日17时患者出现呼吸、心率加快，病情危重，转入儿科重症加护病房治疗。次日13：15，患者心率34次/min、呼吸12次/min，予以抢救，经抢救无效于16：58宣布临床死亡。死亡诊断：（1）肝功能衰竭；（2）肝、脾肿大；（3）急性重型肝炎？（4）低蛋白血症；（5）血小板减少症；（6）黄疸；（7）失血性贫血；（8）代谢性酸中毒；（9）低钠血症；（10）败血症？（11）遗传代谢性疾病？

因其在院内治疗过程中迅速死亡，家属认为医院治疗不当，要求尸检。

1.2 尸体检验

于死亡后3d对陈某进行尸体检验。

尸表检查未见机械性损伤及机械性窒息征象。

尸体解剖：肝质量595.0 g，大小为20.0 cm× 13.4 cm×5.5 cm；脾质量186.5 g，大小为15.0 cm× 8.3 cm×3.0 cm；胃周及肠系膜淋巴结异常增生肿大，质软，最大者直径2.0 cm。胸腺质量22.4 g，大小为8.0cm×6.3cm×0.5cm。其余器官未见明显异常。

组织病理学检验：肝内大量淋巴细胞浸润病灶，病灶边界清楚，以门管区为中心向肝小叶浸润，破坏小叶周边肝细胞，残留肝细胞脂肪变性，肝索存在，肝窦内见散在淋巴细胞和少量中性粒细胞浸润；免疫组织化学染色结果显示CD20阴性、CD3阳性、TdT阴性、MPO散在阳性。据此结果分析，肝内浸润的淋巴细胞主要是T淋巴细胞，少量中性粒细胞。肠系膜淋巴结副皮质区扩大，大量淋巴细胞增生，增生的淋巴细胞以大淋巴细胞为主；免疫组织化学染色结果显示CD20阳性（图1A），呈现淋巴小结的结构，CD3弥漫阳性（图1B），TdT阴性，MPO散在阳性。据此结果分析，淋巴结结构基本存在，大量T淋巴细胞增生。脾窦扩张淤血，窦内大量淋巴细胞浸润，脾小体变小；胃、小肠、结肠的黏膜层和黏膜下层大量淋巴细胞浸润；胸腺皮质消失，髓质区扩大，淋巴细胞增生；肺、肾间质淋巴细胞增生；其余器官未见明显异常。

法医病理学诊断：符合X连锁淋巴细胞异常增生症，伴弥漫性肝细胞损伤。

图1 肠系膜淋巴结免疫组织化学染色结果×40

1.3 鉴定意见

陈某符合X连锁淋巴细胞异常增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）并发急性肝功能衰竭而死亡。

2 讨论

XLP为性连锁隐性遗传性疾病，是一种罕见的免疫缺陷性疾病，发病率仅为1∶100万男性，其发病机理为X染色体SH2D1A基因突变，导致机体对EB病毒感染的免疫力缺陷，与免疫功能正常人群EB病毒感染后发生短暂的自限性淋巴细胞增殖反应不同，XLP患者感染EB病毒后出现失控性自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和T淋巴细胞增生，浸润肝、脾、淋巴结等器官，引起复杂多样的临床表现[1]。根据该病临床表现，可归纳为以下几型：（1）爆发性传染性单核细胞增多症；（2）丙种球蛋白异常；（3）恶性淋巴瘤；（4）再生障碍性贫血；（5）血管炎和肺淋巴瘤样肉芽肿病。上述各型表型可单独出现，也可几种同时出现[2]。诊断该病的客观标准包括家族史、临床表现以及免疫学和分子遗传学检查，而遗传基因的检查对最终的确诊起着至关重要的作用。其诊断标准如下[3]：（1）明确诊断。男性患者出现XLP的一种或多种临床表型，加上SH2D1A基因缺陷；（2）可以诊断。男性患者出现XLP的一种或多种临床表型，在其兄弟、姨表亲、叔叔或侄子中至少有一人出现XLP的临床表现（并不清楚SH2D1A基因的情况）；（3）可疑诊断。男性患者出现XLP的一种或多种临床表型，而家族中并没有其他人出现同样的症状（并不清楚SH2D1A基因的情况）。

本案中陈某临床治疗经过凶险，主要临床表现为发热，肝、脾明显肿大，肝功能严重异常，血清总蛋白明显降低（总蛋白38 g/L，白蛋白21.0 g/L），外周血白细胞明显增高（30.9×109/L），淋巴细胞比例增高（63.5%），血小板减少（37×109/L），血红蛋白降低（57g/L），血清EB病毒抗体阳性。同时，调阅其胞兄的病历资料，主要临床表现为反复发热，肝、脾肿大，肝功能异常，外周血白细胞增高（18.0×109/L），淋巴细胞比例增高（81.0%），血小板减少（24×109/L），血红蛋白减少（81g/L），终因“肝硬化终末期，多器官功能衰竭”（临床诊断）于5岁时死亡，但死后未进行尸体检验。兄弟两人的主要临床表现十分相似。本例组织病理学检验见其肝、脾、淋巴结、胸腺、胃肠黏膜等处大量淋巴细胞增生，且主要为CD3阳性的T淋巴细胞（为发育成熟的淋巴细胞），大量淋巴细胞浸润导致肝细胞严重破坏，进一步证实其所出现的一系列临床症状均源于失控的淋巴细胞增殖。

XLP预后差，病死率高，Seemayer等[4]报道236例XLP病例的病死率为75%，其中70%在10岁前死亡，只有2例存活到40岁。目前，临床有一些对症治疗的方案，但唯一有希望的治疗方法是在出现典型的症状之前（或EB病毒感染前），进行异体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）[3]。因此，该病必须早发现、早预防、早治疗，特别是对于家族性死亡的病例，需及时、尽早尸检诊断，以有效避免该遗传病的再次发生。

本例陈某临床表现符合XLP中爆发性传染性单核细胞增多症表型，且其胞兄亦出现类似临床表现，组织病理学检验结果亦符合XLP病理特点，但并不清楚SH2D1A基因的情况，因此符合“可以诊断”的标准。最终，鉴定意见为陈某符合XLP并发急性肝功能衰竭而死亡。

XLP存在复杂多样的临床表现，其中以爆发性传染性单核细胞增多症型临床经过尤为凶险，诊疗过程中多无法及时诊断，且对症治疗方案多无明显效果，患者可迅速死亡，极易引起医疗损害而需要法医学鉴定。笔者认为遇到怀疑XLP进行鉴定时需把握下列几个要点：（1）该病发病机理为病毒感染引起淋巴细胞过度增殖，浸润多个器官，需做CD20、CD3、TdT、MPO等抗体的免疫组织化学染色，以鉴定增殖淋巴细胞的类型，排除其他血液系统疾病；（2）该疾病属性连锁隐性遗传性疾病，应尽量询问、调查被鉴定人相关亲属的资料，以确定其是否与遗传相关，须与散发性传染性单核细胞增多症鉴别；（3）由于基层法医鉴定机构多不具备相关分子生物学检查手段，无法从基因突变上作出明确诊断，还需依据尸体检验结果并结合具体临床表现综合考虑。

[1]杨军，李成荣.X连锁淋巴组织增殖性疾病研究进展[J].中华儿科杂志，2004，42（8）：634-636.

[2]尹志华，甘润良.X-连锁的淋巴细胞异常增生症（XLP）[J].国外医学遗传学分册，2001，24（2）：92-96.

[3]张凯瑞，高原.X-连锁的淋巴细胞异常增生症1例[J].中国现代医生，2007，45（20）：134-135.

[4]Seemayer TA，Gross TG，Egeler RM，et al.X-linked lymphoproliferative disease：twenty-five years after the discovery[J].Pediatr Res，1995，38（4）：471-478.

DF795.4

B

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.03.030

1004-5619（2017）03-0327-02

2016-02-22）

（本文编辑：邹冬华）

丘劲华（1980—），男，主要从事病理学教辅工作和法医病理学鉴定；E-mail：qjhshiwo@163.com