双歧杆菌四联活菌片对类风湿关节炎患者TNF-α和脂联素水平的影响

高举梅 刘 毅 刘 冰 孔祥慧 胡海建

(临沂市中心医院风湿免疫科，山东 临沂 276400)

双歧杆菌四联活菌片对类风湿关节炎患者TNF-α和脂联素水平的影响

高举梅 刘 毅 刘 冰 孔祥慧 胡海建

(临沂市中心医院风湿免疫科，山东 临沂 276400)

目的 探讨肠道微生态制剂对类风湿关节炎患者TNF-α和脂联素水平的影响。方法 2015年1月—2017年1月收治类风湿关节炎患者100 例，随机分为对照组和观察组各50例，两组患者均给予非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、来氟米特等药物控制病情。在上述常规治疗方案的基础上，观察组患者给予双歧杆菌四联活菌片，剂量为每日3次，每次3片，共观察12周，对两组患者治疗前后的临床症状和实验室检查进行评价和比较，对疗效和安全性进行观察和分析。结果 观察12周后，两组患者晨僵、压痛关节数、肿胀关节数、握力、病评、医评、DAS28评分、血沉、CRP、TNF-α、脂联素水平均有好转，差异有统计学意义(P<0.05)；与未加用双歧杆菌四联活菌片的对照组相比，50例采用双歧杆菌四联活菌片治疗的观察组患者临床症状和实验室指标好转更加明显(P<0.05)。结论 肠道微生态制剂益生菌补充治疗可以减轻类风湿关节炎的临床症状，改善炎症指标，起到控制病情作用。

类风湿关节炎；脂联素；TNF-α；双歧杆菌四联活菌片

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎、关节软骨及骨质破坏，关节畸形、功能丧失和关节外病变为主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、进行性、多发性、侵袭性、反复发作等特点，是造成中国人群劳动力丧失与致残的主要病因之一。发病机制目前仍未完全阐明，其发病被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果[1]。近年来的研究显示，肠道菌群失调可能是影响RA发生发展的一个重要的环境因素[2-3]，另有研究表明，TNF-α、脂联素等脂肪因子不仅在能量代谢、胰岛素抵抗、肥胖等方面发挥重要作用，而且还与炎症反应、免疫反应密切相关，在类风湿关节炎等自身免疫性疾病中有着重要作用[4]。目前有关针对肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究尚少。本研究通过应用肠道微生态制剂双歧杆菌四联活菌片对类风湿关节炎患者进行治疗干预，观察双歧杆菌四联活菌片对类风湿关节炎的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月山东省临沂市中心医院收治的RA患者100例作为研究对象，男28例，女72例，患者年龄为30～62岁，平均为(41.82±7.52)岁，病程为0.3～5年，平均为(3.41±2.71)年。应用随机数字表将纳入的患者分为治疗组和对照组，每组50例，两组患者在性别构成、年龄、病程、DAS28评分等方面的差异均无统计学意义(表1)。所有患者均经常规检查确诊，且治疗前1个月内均未服用其他抗风湿类药物以及糖皮质激素。

表1 观察组和对照组临床资料比较±s)

1.2 RA诊断标准 纳入患者均符合2009年美国风湿病学会(ACR)及欧洲风湿病协会(EULAR)共同制定的分类标准，疾病均处于活动期。

1.2.1 RA活动期标准 ①休息时关节中等度疼痛。②晨僵≥1 h。③3个或3个以上关节肿胀。④关节压痛≥5个关节。⑤血沉(魏氏法)≥28 mm/h。以上5项中符合4项者可诊断为活动性RA。

1.2.2 欧洲风湿病防治联合会(EULAR)推荐的RA疾病活动性评分系统(disease activity score in 28 joints，DAS28)=0.56×TJC(包括肩、肘、腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节在内的28个压痛关节计数)+0.28×SJC(肿胀关节计数)+0.7×In(血沉)+0.014×VAS(受试者评估的疼痛用100mm目测模拟标尺)，病情稳定为<2.6分；低活动度为2.6～3.2分；中度活动度为3.2～5.1分；高度活动为>5.1分。

1.3 排除标准 排除合并有其他风湿性疾病、严重心、肺、肝、肾功能不全、感染性疾病的患者、妊娠期或哺乳期患者及对本研究应用药物有过敏史的患者。

1.4 治疗方法 对照组和观察组患者均予以基础治疗：洛索洛芬钠60 mg tid、甲氨蝶呤10 mg 每周1次、来氟米特10 mg qd口服。观察组在上述基础治疗同时加用双歧杆菌四联活菌片(杭州远大生物制药有限公司生产，30片装，国药准字S20060010)，3片，每日3次口服。

1.5 观察指标 对比、观察治疗前与治疗后第12周患者晨僵、握力、日常生活能力医生与患者评价、压痛关节指数(TJC)、肿胀关节指数(SJC)、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、脂联素、TNF-α水平、DAS28评分，计算各指标改善程度。随访、记录患者不良反应、症状及体征，定期检查血、尿、便常规，肝、肾功能。

1.6 药物不良事件 观察、记录药物不良事件发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施与结果，评价不良事件与受试药物的相关性。

2 结 果

2.1 两组治疗前后临床症状各项指标的变化情况 通过研究发现，两组患者在用药12周后晨僵、压痛关节数、肿胀关节数、握力、病评、医评指标均比用药前明显降低(P<0.05)；观察组比对照组下降更加明显(P<0.01)，应用双歧杆菌四联活菌片能改善患者临床症状各项指标(表2)。

2.2 两组治疗前后DAS28评分、脂联素、TNF-α、CRP、ESR的变化情况 通过治疗12周后两组DAS28评分、TNF-α、CRP、ESR各项指标均较治疗前降低(P<0.05)，脂联素水平较治疗前升高(P<0.05)。观察组与对照组相比较DAS28评分、TNF-α、CRP、ESR下降更加明显(P<0.01)，脂联素较对照组升高更加明显(P<0.05)。在基础治疗上应用双歧杆菌四联活菌片治疗能使脂联素水平升高，降低TNF-α、CRP、ESR等炎症因子的水平(表3)。

表2 治疗前后临床症状各项指标比较±s)

注：治疗前后组内比较,*P<0.05，治疗后两组间比较,#P<0.05。

表3 治疗前后DAS28评分、脂联素、TNF-α、ESR、CRP比较

注：治疗前后组内比较,*P<0.05，治疗后两组间比较,#P<0.05。

2.3 不良反应 50例加用双歧杆菌四联活菌片治疗患者中，有1例患者在口服治疗3天后，自觉下腹部轻度疼痛不适，有1例出现大便次数增多(原来1次/日，服药后3～4次/日)，未停药继续观察2天后患者上述不适自行缓解，撤药率为0%。对血红蛋白、血小板、肾功、肝功等实验室指标未见明显影响。所有患者未发现严重不良反应。两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨 论

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以双手足等全身多关节慢性进行性骨质破坏和关节功能丧失为特征的高致残率的自身免疫性疾病。人体肠道内正常菌群之间数量与功能的协调与平衡，是维持肠道微生态平衡不可或缺的重要因素，已有多项研究表明肠道菌群作为一个重要的环境因素能够影响类风湿关节炎的发病甚至可加重病情[2-3]。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关，肠道菌群失衡会改变上皮和黏膜通透性，使机体丧失免疫耐受功能，致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集，导致类风湿关节炎的发生。目前由北京协和医院风湿免疫科张煊教授和华大基因合作完成的关于RA患者口腔和肠道菌群宏基因组的关联性分析，证实了口腔和肠道菌群是RA病理生理和疾病控制的重要环节[2]。国内刘晓飞、方勇飞等[3]的研究表明，早期RA患者肠道微生物群落发生改变，肠道细菌数量及结构改变可能是类风湿关节炎的发病因素之一。多项国外研究[5-8]均提示RA患者存在菌群失调，主要特点为:优势菌或抑炎菌(如类杆菌、乳酸杆菌及柔嫩梭菌等)数量减少，有害菌(如普雷沃菌属等)数量增加及优势菌单菌种之间(唾液乳杆菌、惰性乳酸杆菌、瘤胃乳酸杆菌及粘液乳杆菌)的比例失调等。以上研究为应用双歧杆菌四联活菌片等肠道微生态制剂治疗类风湿关节炎提供了理论支持。

脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子，能够调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化及保护心血管系统，随着研究的不断深入，脂联素在类风湿关节炎的发生和发展中的重要作用逐渐引起了重视。脂联素在RA发病过程中的机制尚未清楚，多项对于脂联素与RA临床及实验室指标的研究得出了截然不同的结论。目前，有研究认为RA患者的滑液及血清中的脂联素水平增高[9-11]，并且有研究发现脂联素的激活是RA侵蚀性关节炎产生的重要环节[12]。关于脂联素在RA的炎症机制中既有正面的影响又有负面的影响。Chen X[13]的研究认为脂联素加重RA患者的炎症和关节侵蚀性破坏，因此认为脂联素可以作为RA的生物学标志。同时RA滑液中也存在高浓度的脂联素，且与滑液中的白细胞水平正相关。而且，Pyrzak B等[14]研究认为RA患者血清脂联素水平与RA病程长短呈负相关。Lewjcki M等[15]研究认为改善病情抗风湿药可提高RA患者血清脂联素水平。国内周瀛等[16]研究认为不同文献对于脂联素分析得到的截然相反的结果，考虑可能为随着RA炎症反应的发展和代谢产物的累积，脂联素逐渐转变其作用角色有关。在炎症病变的早期脂联素可能主要以促炎作用为主，随着病程的进展，脂联素的作用角色逐渐转向抗炎角色。

近年来的相关研究显示血清TNF-α在类风湿关节炎发生发展过程中发挥着显著性作用。TNF-α主要由病变关节组织中活化的单核巨噬细胞合成并分泌，在疾病的活动期和进展期大量合成并进入外周血，其水平可反映病情的活动程度，并能有效预测治疗效果及预后[17]。

本研究通过应用肠道微生态制剂双歧杆菌四联活菌片治疗类风湿关节炎，发现经治疗后，患者的晨僵、关节肿痛减轻，握力、病评、医评等各项临床指标好转，血沉、C反应蛋白、类风湿因子、TNF-a等指标明显降低，脂联素水平升高，与Lewjcki M等研究一致。与对照组相比，加用双歧杆菌四联活菌片治疗的观察组各项指标好转更加明显，而且未见明显不良反应。本研究认为，联合应用肠道微生态制剂(双歧杆菌四联活菌片)补充治疗可以改善类风湿关节炎的临床症状及化验指标，起到控制病情作用。但目前肠道菌群失调可诱发或诱导系统炎症发生的机制还需进一步深入研究，加用双歧杆菌四联活菌片等肠道微生态制剂可以改善类风湿关节炎临床症状及化验指标的具体作用机理还需要更多的实验室及临床研究探讨。

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Effect of bifidobacterium tetraceticum on TNF-α and adiponectin in patients with rheumatoid arthritis

GAO Ju-mei LIU Yi LIU Bing KONG Xiang-hui HU Hai-jian

(Dept. of Rheumatology and Immunology, Linyi Central Hospital,Linyi 276400，China)

Objective：To investigate the effect of intestinal microecological preparations on TNF-α and adiponectin levels in patients with rheumatoid arthritis. Methods：100 patients with rheumatoid arthritis were randomly divided into observation group and treatment group with 50 cases in each group, and the two groups of patients were given non-steroidal anti-inflammatory drugs, methotrexate, leflunomide and other drugs to control the disease according to the condition. On the basis of the conventional treatment, the patients in the observation group were given Bifidobacterium quadruple viable tablets at a dose of 9 pieces a day for 12 weeks. The clinical symptoms and laboratory examination before and after treatment of the two groups were evaluated and compared, and the curative effect and safety were observed and analyzed. Results: After 12 weeks, the levels of morning stiffness, number of tender joints, number of swollen joints, grip strength, disease evaluation, medical evaluation, DAS28 score, erythrocyte sedimentation rate, CRP, TNF-α and adiponectin were improved in the two groups, and the difference was statistically significance(P<0.05). Compared with the control group, the clinical symptoms and laboratory indicators in observation group were improved significantly(P<0.05).Conclusion: Intestinal microecological agents probiotics supplement therapy can reduce the clinical symptoms of rheumatoid arthritis, improve the inflammation index, and play an important role in controlling the disease.

rheumatoid arthritis;adiponectin;TNF-α;bifidobacterium quadruple viable tablets

高举梅(1977—)，女，主治医师，硕士，主要从事风湿免疫性疾病诊治工作。

R593.22

A

1004-7115(2017)07-0761-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.07.014

2017-03-28)