用蓝牙连接生命

文/本刊记者 郭潇雅

用蓝牙连接生命

文/本刊记者 郭潇雅

用手机蓝牙调控开关，让神经元像灯泡一样易被控制，医学科技再次挑战了人们的想象极限。

恶性室性心律失常是心脏性猝死的主要原因，且无有效治愈方法，我国每年心脏性猝死人数超过54万。

恶性心律失常患者，往往会因心脏交感神经过于“活跃”而发生猝死。若制造出一种无线光遗传学刺激仪，通过体外无线供能，控制刺激仪的打开或关闭，从而调节心脏交感神经活性，那么当患者感觉心脏不适、死亡临近时，可迅速自行使用智能手机等体外设备，连接蓝牙，打开刺激仪开关，抑制过度活跃的心脏交感神经系统，提前阻断恶性心律失常的发生，从而挽救生命。日前，武汉大学人民医院心内科的一项最新研究成果，为这一设想提供了科学依据。

3月18日，在第66届美国心脏病学会年会上，该院研究团队代表余锂镭副教授汇报的《心脏交感神经活性的光遗传学调控技术防治室性心律失常》，位居中国区原创研究评分之首，引起与会122个国家的心血管领域权威专家的关注。

科研创新攻坚克难

光遗传学技术是以基因工程为手段，以病毒为载体工具，将光敏蛋白基因导入特定细胞中，如神经细胞，使之融合光敏感蛋白。光敏感蛋白在相应波长的光照刺激下，会分别对阳离子或者阴离子的通过产生选择性，从而造成靶细胞膜内外的膜电位发生变化，最终达到调控神经活性的目的。

据了解，目前光遗传学技术在一些发达国家已有临床应用，但并无将该技术应用于调控自主神经系统，治疗心血管疾病的案例。2015年下半年，武汉大学人民医院心内科在国家自然科学基金重点项目（81530011）的资助下，开始着手这项国际最前沿技术的开发与创新。

研究团队由江洪教授带领，共有成员21人，包括教授1人，副教授3人，中级职称3人，博士研究生8人，硕士研究生6人。为了尽快完成科研项目，江洪以其独特的管理模式进行团队管理。

一是团队内部每周定期组织至少两次的学术交流讨论会，成员们将自己所读的专著文献在会上分享，相互交流心得体会，提高团队学习能力；二是培养团队责任共担意识，一同承担责任，一同承担风险；三是构建团队内部信任机制，在工作时间、科研方式、解决问题策略、创新渠道和手段等方面，给予充分的选择权和自由度，让每位成员足以发挥各自特长；四是强化沟通，集体攻关，遇到问题时集思广益、群策群力、博采众长，共同商量可行性方案；五是注重人才培养，鼓励成员们出国深造，通过科研培养人才，通过人才培养攻克科研。两年中，团队成员已先后在哈佛大学、梅奥医学中心、加州大学洛杉矶分校、印第安纳大学等海外名校完成了学习交流。

得益于江洪有效的团队管理，该研究项目进展很快。研究人员发现，以病毒为载体，将光敏感蛋白基因输送入心脏交感神经节内的神经细胞中，当受到特殊的黄绿光照刺激时，心脏交感神经的细胞膜兴奋性会显著降低。然而，感染细胞的病毒种类繁多，到底该选哪种病毒来感染靶细胞，使细胞能安全、稳定地表达光敏感蛋白呢？

对此，研究团队查阅了大量文献，进行了多次讨论交流，并且结合本研究中动物模型的实际情况，最终选定以腺相关病毒（AVV）为载体。该病毒是目前唯一一个被美国国立卫生研究院（NIH）评为最安全级别（RG1）的病毒受体，目前还未发现野生型的AVV致病。此外，其本身的免疫抗原性基本不会引起免疫排斥，因而，相对于其他病毒来说，AVV的优势十分明显。为了进一步保证生物安全性，研究团队重组了AVV病毒，去除了野生型AVV的大部分基因，使其进入细胞后，如果不插入基因组，便完全没有了致癌性。

江洪对记者说道，与传统干预神经活性的方法相比，光遗传学技术可以通过光学方法，无损伤地精准控制特异神经元的活动。它具有三个显著特点：一是时空精确性，可实现毫秒级别的精准操控，对特定细胞群控制效果好；二是双向可调性，使用不同光谱的波段，不仅可使细胞兴奋，也可抑制细胞；三是高可控性，通过改变光刺激的强度、频率、脉宽、持续时间等要素，可对靶细胞实现随意性精准调控。

研究人员在进行光遗传学技术实验。

科研成果匠心独运

目前，该研究项目尚处于临床前动物实验阶段，研究团队已经用光遗传学技术精准可控地抑制了LSG神经活性，并且发现光遗传技术抑制LSG神经活性显著减少了心梗后室性心律失常事件。

余锂镭副教授告诉记者，该研究是全球首次将光遗传学技术应用于调控心脏自主神经活性，并验证了其对心梗后室性心律失常的有效防治作用，研究成果已经形成论文，正在等待Journal of the American College of Cardiology (JACC)杂志的审核。

此外，研究团队发明了一个基于光遗传原理的小型植入式无线神经调控系统，对神经尤其是心脏自主神经进行精确调控，进而再平衡自主神经功能。此系统包含病毒载体系统，不但可使目标区域特异性表达光敏感蛋白，而且，包装于生物相容性材料内的植入式LED阵列，也可以接收无线能量和系统供能，进而能够发射出光敏感蛋白最适波长的光照。此外，本系统还包括一个体外无线供能系统，系统内置APP和控制器，控制器可调控刺激参数，APP可作为交互平台使用，具有连接WIFI接收网络的功能。据了解，团队研发的这套系统目前已申请专利（专利号：201710113614.4）。

江洪表示，从产品性能上来看，该专利小型化、轻量化、产热少，可完全植入人体，属体外无线调控系统，除可用于调控心脏自主神经外，还可用于控制中枢神经、颈部迷走神经，用来治疗抑郁症等疾病，可以说，光遗传学所能应用的领域均可使用该系统。

江洪认为，目前由于该研究仍属于动物实验研究，要想将这一研究转化到临床应用上，仍须在光刺激设备的参数、手机蓝牙智能调控等多方面进行探索和完善。

对于研究成果的转化，首先应该确保产品的安全性。例如，因为手机中毒、儿童玩耍、信号干扰等可能导致手机蓝牙调控出现问题，对此，江洪希望手机软件开发商能开发出一款安全智能软件，不仅要自带杀毒功能，而且需要具备机主指纹识别功能，待验证使用人身份后，才可开启手机蓝牙调控功能。同时，在手机主界面上以定时提醒的方式，提醒使用者尽量不要靠近微波炉、无线电话等信号干扰源，防止手机蓝牙信号受到干扰，从而造成事故。

下一步，研究团队将寻找有实力的手机软件生产商，与之开展深度合作，尽快生产出样品，先在临床前动物模型上做大规模实验，评估产品的安全性及有效性后，再招募一定数量的志愿者，进入临床试验阶段。