连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击对狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者Th1/Th2细胞因子失衡的影响

袁一孟 郑戈

连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击对狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者Th1/Th2细胞因子失衡的影响

袁一孟1郑戈2

目的 分析连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击对狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者Th1/Th2细胞因子失衡的影响。方法 抽取2010年1月-2016年3月我院52例狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者，随机数表法分为研究组(n=26)及对照组(n=26)。对照组采用甲基强的松龙+环磷酰胺联合冲击治疗，研究组采用连续血液净化辅助甲基强的松龙+环磷酰胺联合冲击治疗。对比两组临床症状改善情况及治疗前后Th1、Th2、Th1/Th2水平和干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)、IFN-γ/IL-4水平变化情况，统计两组临床疗效。结果 研究组血肌酐恢复正常时间、血尿消失时间、尿蛋白减少50.0%时间少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗有效率对比，研究组(92.31%)高于对照组(53.85%)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组Th1、Th2、Th1/Th2水平和IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平对比差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗，研究组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击治疗狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎效果显著，可促使患者临床症状及早改善，提高治疗效果，改善细胞免疫功能。

连续血液净化；甲基强的松龙；环磷酰胺；狼疮性肾炎；狼疮性肺炎

系统性红斑性狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)为临床常见综合征，多呈持续性进展状态，对患者身心健康及生活质量造成了极大影响[1]。系统性红斑性狼疮不仅累及血液系统，且会对机体多个重要脏器系统产生严重损害，其中狼疮性肾炎即系统性红斑狼疮累及肾脏所引发，同时也是临床最为常见的继发性肾小球肾炎疾病[2-3]。狼疮性肾炎多合并狼疮性肺炎，患者主要表现为高血压、血尿等，常规免疫抑制剂治疗效果不理想[4-5]。连续性肾脏替代疗法在该病临床应用较为广泛，但其对设备要求较高，治疗费用较为昂贵，导致其应用范围具有明显局限性。而应用血液净化治疗，可保证患者血流动力学处于相对稳定状态，且能在一定程度上保护其残余肾功能，但其与甲基强的松龙和环磷酰胺联合治疗狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎的具体应用价值尚缺乏循证医学证据[6-7]。本研究抽取我院52例狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者，分组对比，探究连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击对狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者Th1/Th2细胞因子失衡的影响。如下报道。

资料与方法

一、一般资料

抽取2010年1月-2016年3月我院52例狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者，随机数表法分为研究组(n=26)及对照组(n=26)。本研究经我院伦理委员会审核同意。

二、纳入及排除标准

① 纳入标准：符合中华医学会制定的狼疮性肾炎和狼疮性肺炎临床诊断标准[8]；知晓本研究并签署知情同意书；② 排除标准：纳入研究前采用免疫抑制剂及糖皮质激素类药物治疗者；合并其他严重急慢性感染性疾病者；依从性差或合并神经系统疾病，无法顺利配合完成本研究者。

三、方法

1 对照组：采用甲基强的松龙(普强苏州制药有限公司，国药准字H20130303)+环磷酰胺(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，国药准字H20093795)联合冲击治疗，静脉注射甲基强的松龙15.0-30.0mg/(kg·d)，最大剂量<1.0g/d，1次/d，共治疗3次；静脉注射环磷酰胺8.0-10.0mg/(kg·d)，间隔14d治疗1次，共治疗2次，环磷酰胺总应用剂量≤160.0mg/kg。

2 研究组：采用连续血液净化辅助甲基强的松龙+环磷酰胺联合冲击治疗，甲基强的松龙与环磷酰胺用量、用法同对照组；选用瑞士金宝PRISMA-FLEX智能化床旁净化机与M100滤器(AN69膜，面积为1.2m2)实施血液净化，于股静脉处留置双腔导管作血管通路，并依据患者病情对电解质和血糖浓度予以实时调节，同时应用低分子肝素钙进行抗凝干预，治疗期间间隔8.0-12.0 h更换1套滤器管路；透析液流速与置换液流速均设定为4000.0mL/h，血流速度控制在150.0-180.0mL/h之间。

四、观察指标

① 统计分析两组性别、病程、年龄等一般资料；② 统计对比两组血肌酐恢复正常时间、血尿消失时间、尿蛋白减少50.0%时间；③ 统计两组临床疗效；临床症状基本消失，各项生化指标水平恢复至正常水平，病情较为稳定评定为完全缓解；临床症状基本消失，血尿及尿蛋白水平降低幅度≥50.0%，且血清相关指标趋向正常评定为显著缓解；临床症状明显改善，血尿及尿蛋白水平有所降低但<50.0%，血清相关指标水平有所改善评定为部分缓解；经治疗各指标水平无任何改善评定为无效；总有效率=(完全缓解+显著缓解+部分缓解)/总例数×100.0%[9]。④ 采用流式细胞仪对Th1、Th2水平予以测定；以酶联免疫吸附法(ELISA)对IFN-γ、IL-4水平予以测定。

五、统计学分析

结 果

一、两组一般资料对比

两组性别、病程、年龄等一般资料对比，差异无统计学意义,P>0.05。(见表1)。

表1 两组一般资料对比

二、两组临床症状改善情况对比

检验得知，研究组血肌酐恢复正常时间、血尿消失时间、尿蛋白减少50.0%时间均少于对照组，差异有统计学意义，P<0.05。(见表2)。

三、两组临床疗效对比

研究组总有效率(92.31%)高于对照组(53.85%)，差异有统计学意义，P<0.05。(见表3)。

表3 两组临床疗效对比[n(%)]

四、治疗前后两组Th1、Th2、Th1/Th2水平变化情况对比

治疗前两组Th1、Th2、Th1/Th2水平对比差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗，研究组优于对照组，差异有统计学意义，P<0.05。(见表4)。

表4 治疗前后两组Th1、Th2、Th1/Th2水平变化情况对比

五、治疗前后两组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平变化情况对比

采用独立样本t检验得知，治疗前两组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平对比差异无统计学意义(P>0.05)，经治疗，研究组优于对照组，差异有统计学意义，P<0.05。(见表5)。

表5 治疗前后两组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平变化情况对比

讨 论

临床约51.3%-69.7%系统性红斑狼疮患者伴有肾脏病理改变，通过及早诊断治疗，可有效延缓甚至避免不可逆性组织脏器病理损害的发生，对改善临床疗效及预后具有重要意义[10-11]。狼疮性肾炎包括6种病理类型，其中I型(系膜轻微病变性狼疮性肾炎)与Ⅱ型(系膜增生性狼疮性肾炎)，主要是因系膜细胞自身抗原或其生成的自身抗原产生的免疫复合物经肾小球毛细血管内皮孔隙在系膜区发生沉积而引发[12-13]。同时，系统性红斑狼疮常累及呼吸系统，引发狼疮性胸膜炎及肺炎等，在一定程度上增加了治疗难度。

糖皮质激素类药物在狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎临床治疗中较为常用。甲基强的松龙主要作用机制包括：① 抗炎功效，甲基强的松龙能提高溶酶体酶稳定性，抑制白细胞释放溶酶体过程，以此减轻机体炎症反应；② 免疫抑制功效，甲基强的松龙可损害淋巴细胞，抑制抗体生成，进而干扰补体参与的免疫反应过程；③ 甲基强的松龙还可维持下丘脑-垂体-肾上腺系统正常功能，减轻激素过量反应。临床多项研究[14-15]证实，采用甲基强的松龙治疗狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎可有效发挥抗炎效果，抑制大量细胞因子作用，并且能直接促使淋巴细胞凋亡，抑制抗体形成。而环磷酰胺属细胞周期非特异性烷化剂，可对B淋巴细胞及T淋巴细胞的增殖产生抑制效果，减轻淋巴母细胞对抗原刺激产生的反应，进而减少血清免疫球蛋白表达水平，降低抗体生成及有丝分裂原所介导的免疫球蛋白生成量，发挥抗增殖功效。环磷酰胺于1960年便已成为狼疮性肾炎临床治疗标准方案，且联合甲基强的松龙冲击治疗效果更为显著。

Th1/Th2细胞平衡状态的变化与机体免疫功能关系密切。Th细胞包括Th1与Th2两种类型，其分化主要靠生成的细胞因子与其不同功能而进行，可有效维持机体免疫平衡。若机体遭受休克、中毒、创伤等影响，则机体防御反应可于较短时间内启动，活化单核-巨噬细胞，生成IL-12，使Th向Th1分化。Th1细胞主要生成IL-2、IL-12、IFN-γ与TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等，其中IFN-γ为Th1细胞生成的一种标志性细胞因子，可通过促使细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞活化与增殖等途径对细胞免疫应答产生介导作用。而TNF-α介导炎性反应的作用机制包括：① 促使组织因子、NO、IL-1、IL-6及IL-8等炎性介质生成，诱发一系列级联反应或瀑布反应；② 活化氧自由基、黏附分子、炎症细胞等对组织器官造成损害，加剧炎性反应程度，提高炎性细胞毒性作用。Th2细胞生成的细胞因子主要为IL-4及IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，并且IL-4与IL-13间可发挥协同作用，分别对Th1与Th2产生抑制及促进效果。

由本研究结果可知，研究组临床症状改善时间、治疗效果、Th1、Th2、Th1/Th2及IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4水平优于对照组(P<0.05)，有力佐证在甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击治疗基础上辅助实施连续血液净化治疗具有可行性及有效性，可显著改善患者临床症状，提高其免疫功能与治疗效果。李海端[16]研究中显示，针对狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎患者系统性红斑狼疮症状联合采用环磷酰胺及甲强龙进行冲击治疗，并针对全身水肿症状给予连续血液净化治疗可取得一定效果。由于合并狼疮性肺炎患者自身伴有肺部损伤，而狼疮性肾炎所致贫血可引起肺部缺氧，所引发的高血压可经体循环造成肺水肿及肺血管高压，因此本研究应用环磷酰胺及甲基强的松龙进行冲击治疗期间给予患者间断利尿消肿，后期采用连续血液净化治疗。连续血液净化治疗原理是利用弥散、对流与吸附等对体内溶质予以清除，以此实现净化目的，在临床多种危重病治疗中发挥了重要作用。连续血液净化在狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎治疗中具备如下优势：① 改善肺间质水肿与微循环，调节实质细胞摄氧力，减轻组织缺氧症状；② 对氮质血症进行持续稳定调控，纠正水电解质和酸碱紊乱状态；③ 消除循环中炎症介质、内毒素。此外，狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎发病及进展过程中伴有抗炎反应与炎症反应失衡，而连续血液净化可利用弥散、对流与吸附将过量促炎细胞因子及抗炎细胞因子清除，维持免疫平衡，改善患者免疫功能，提高治疗效果。

综上所述，连续血液净化辅助甲基强的松龙及环磷酰胺联合冲击治疗狼疮性肾炎合并狼疮性肺炎效果显著，可促使患者临床症状及早改善，提高治疗效果，改善细胞免疫功能。

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Continuous blood purification auxiliary methylprednisolone and cyclophosphamide effect on Th1/Th2 cytokine imbalance of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia

YUAN Yi-meng, ZHENG Yi

the First People’s Hospital of Zigong, Zigong, Sichuan 643000, China

Objective To analyze the effect of continuous blood purification auxiliary methylprednisolone and cyclophosphamide effect on Th1/Th2 cytokine imbalance of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia. Methods 52 lupus nephritis patients complicated with lupus pneumonia were randomly divided into the study group (n=26) and the control group (n=26) from January 2010 to March 2016 in our hospital. The control group was treated with methylprednisolone and cyclophosphamide pulse methylprednisolone, and the study group was assisted by continuous blood purification of methylprednisolone combined with cyclophosphamide pulse therapy. The clinical symptoms before and after treatment, Th1 and Th2, Th1/Th2, IFN-γ, IL-4, and IFN-γ/IL-4 were recorded and compared. Results In the study group, the time of recovery of serum creatinine, the disappearance time of hematuria and the decrease of urinary protein were less than those in the control group (P<0.05). The treatment efficiency was higher in the study group (92.31%) than in the control group (53.85%) (P<0.05). There was no significant difference in Th1, Th2, Th1/Th2, IL-4, IFN-γ or IFN-γ/IL-4 before treatment between the two groups (P>0.05). After treatment, they were better in the study group than in the control group (P<0.05). Conclusion Continuous blood purification and auxiliary methylprednisolone cyclophosphamide methylprednisolone can promote the clinical symptoms, and improve the therapeutic effect and cellular immune function in treatment of patients with lupus nephritis complicated with lupus pneumonia.

continuous blood purification; methylprednisolone; cyclophosphamide; lupus nephritis; lupus pneumonia

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.020

643000 四川 自贡，自贡市第一人民医院1.肾病内科、2.血液风湿科

2017-01-07]