MicroRNAs在肺纤维化中的研究进展

刘秋萍 徐凌

MicroRNAs在肺纤维化中的研究进展

刘秋萍 徐凌

肺纤维化是肺组织损伤后修复失调的结果，包括继发因素导致的肺纤维化和特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，后者病因不明确，是目前最普遍的间质性肺疾病，药物作用有限，目前临床唯一奏效的手段是肺移植，因此较许多癌症的预后更差。其典型特征是肺间质中成纤维细胞分泌胶原，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉积，上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)且普遍伴有转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)及白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等多种炎症介质的表达增加。肺纤维化的具体机制仍不明确，这给它的治疗带来巨大困扰。MicroRNAs是一类长度约为20个核苷酸的非编码小RNA，能识别靶信使RNA(messenger RNAs，mRNAs)3'非翻译区(untranslated regions，3'-UTR)的互补位点，抑制mRNA的翻译或使mRNA降解，从而下调编码蛋白的表达，在转录后水平调节基因的功能。最近有研究证实MicroRNA也能通过与靶mRNA的5'非翻译区(5'-UTR)结合而调节基因功能。与经典的抑制作用不同，MicroRNAs也能刺激靶基因的表达[1]。第一个MicroRNAs发现于1993年[2]，在之后的23年中关于MicroRNAs的信息呈指数式增长。MicroRNAs能控制30%的蛋白编码基因[2]，从而调节重要的生理过程，参与众多疾病的发病。近年来，MicroRNAs在肺纤维化基因表达调控中的作用日益成为研究的热点。本文作者对几种关键MicroRNAs在肺纤维化中作用的最新进展做一综述，以便进一步了解MicroRNAs在肺纤维化中的发病机制，寻找出治疗肺纤维化的有效方法。

肺纤维化中上调的MicroRNAs

一、miR-21

IPF患者和肺纤维化小鼠肺组织以及IPF患者血清中miR-21上调[3-6]，而且肺组织上调的miR-21主要位于成纤维细胞中。血清miR-21与用力肺活量(forced vital capacity，FVC)以及影像学上表明的肺组织损伤程度呈正相关。向实验小鼠导入miR-21反义探针或敲除miR-21基因可减轻肺纤维化，而导入miR-21前体物质则加重肺纤维化，这说明miR-21具有致纤维化作用[3]。体外研究发现，用miR-21模拟物和miR-21抑制剂处理肺成纤维细胞，前者能够促进肺成纤维细胞活动(增殖和胶原蛋白合成)，后者则作用相反[4]，这证实了以上的结论。

大量研究已证实TGF-β/Samd信号通路在心、肝、肾等器官的纤维化过程中发挥着重要作用。miR-21能直接结合到Smad7 mRNA的3'-UTR，使Smad7表达下调，减轻了Smad7阻止TGF-β I型受体(TβR I)对Smad2的磷酸化，从而促进了TGF-β1/Samd信号传导，使成纤维细胞纤维化活动增强，而且，miR-21与TGF-β I之间存在正反馈回路，这些最终导致纤维化的发生[3]。最近，Xie等[5]发现miR-21还能通过作用于TGF-β I型受体基因、TGF-β Ⅱ型受体(TβR Ⅱ)基因以及I型胶原α2链(collagen type I alpha 2 chain，COL1A2)基因调节TGF-β/Samd信号通路，表明miR-21能通过作用于除Smad7外更广泛的TGF-β/Samd信号通路成员调控成纤维细胞的活动，从而促进肺纤维化。

二、miR-155

miR-155在肺纤维化小鼠肺组织中表达上调[7]。IPF患者血清中miR-155表达也增加[8]，血清中miR-155表达越高，FVC越低，HRCT显示的肺阴影越明显。miR-155的促纤维化作用主要是通过抑制角质化细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)的表达而实现的。KGF是组织修复的中心因子，能够促进上皮细胞再生，具有抑制EMT的作用，而EMT是纤维化发生的重要机制。研究显示，转染miR-155前体后IL-1β刺激的正常人肺成纤维细胞释放的KGF减少，而敲除miR-155后KGF释放增加；miR-155可以有效地与KGF mRNA 3'-UTR结合抑制KGF表达[7]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和IL-1β则能刺激肺成纤维细胞表达miR-155[7]。当然，要想明确miR-155在肺纤维化中的调控作用，还需进行大量研究。

除miR-21、miR-155外，肺纤维化时上调的MicroRNAs(见表1)。

表1 MicroRNAs在肺纤维化中的作用

肺纤维化中下调的MicroRNAs

一、miR-26a

肺纤维化小鼠和IPF患者肺组织中miR-26a下调[9-10]。抑制miR-26a导致肺上皮细胞转化成肌成纤维细胞(EMT)，加重了肺纤维化，而过度表达miR-26a减轻了EMT，从而使肺纤维化严重程度降低，这表明miR-26a具有抗肺纤维化作用[9-10]。

研究发现，高迁移率族蛋白A2(High mobility group protein A2，HMGA2)是miR-26a的靶基因[9]。HMGA2蛋白是与染色体结合的非组蛋白，可与DNA中富含A-T的序列结合，调节大量靶基因的转录[11]。HMGA2蛋白能正向调节EMT，因而参与肺纤维化[12]。miR-26a通过减少HMGA2的表达抑制EMT，从而抑制肺纤维化。之后的研究中，Liang H等[13]发现，Lin28B也是miR-26a的靶基因，Lin28B通过抑制let-7d能够诱导EMT。抑制Lin28B能够减轻EMT，从而抑制肺纤维化。miR-26a还能直接作用于靶基因Smad4[10]，Smad4是p-Smad2/Smad3核转位的决定因素[14-15]。miR-26a通过抑制Smad4抑制了p-Smad3核转位，从而抑制了TGF-β/Samd通路。miR-26a还能通过抑制TβR Ⅱ基因和TGF-β2基因的表达，从而抑制TGF-β/Smad信号的转导，导致成纤维细胞增殖减少，进而抑制肺纤维化的发生[16]。细胞周期蛋白D2(Cyclin D2，CCND2)亦是miR-26a的靶基因[16]，miR-26a通过直接结合到CCND2基因mRNA 3'-UTR，抑制CCND2蛋白表达。CCND2能够调控细胞G1/S期转换[17]。miR-26a通过抑制CCND2蛋白表达阻断了成纤维细胞G1/S期转换，从而抑制了肺纤维化过程中成纤维细胞的增殖。

二、miR-29

肺纤维化小鼠和IPF患者肺组织中miR-29表达下调[18-19]。敲除肺成纤维细胞miR-29基因后肺纤维化严重程度加重，而转染miR-29模拟物后肺纤维化严重程度减轻[18-20]，表明miR-29具有抗肺纤维化作用。在对miR-29抗肺纤维化机制的研究中，Cushing等[18]发现编码整合素的基因ITGA11，与蛋白质分解和细胞外基质重塑相关的基因ADAM12和ADAMTS9，以及编码基底膜成分的基因NID1均是miR-29的靶基因；miR-29的下调导致纤维化相关基因表达增加，从而导致肺纤维化。另外，肺纤维化时miR-29表达下调可能会增加两大纤维化相关因子-TGF-β和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表达以及Smad3的磷酸化，从而促进肺纤维化[20]。miR-29的下调还能使PI3K-AKT通路和Wnt/β-catenin信号通路抗纤维化作用减弱，致使成纤维细胞活动增加，促进肺纤维化[21-22]。

Montgomery等[23]的研究亦证实给肺纤维化小鼠注射合成的双链RNA(作为MicroRNAs的模拟物)增加体内miR-29水平可减轻肺纤维化，表明了miR-29有望成为治疗肺纤维化的有效MicroRNAs。

三、miR-149

Fan等[24]研究发现，二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠肺组织中miR-149表达明显下调，而肺组织中IL-6的表达明显增加。同时，他们发现用二氧化硅刺激的上皮细胞miR-149表达下调而IL-6的表达上调。因此，miR-149的下调及IL-6的上调可能参与了二氧化硅刺激后肺纤维化的形成，但研究人员只是观察到miR-149能够负调控IL-6这一现象，并未开展进一步的机制探讨。而Clay等[25]发现暴露于臭氧后气道上皮细胞内表达上调的miR-149能够结合到IL-6 mRNA 3'-UTR从而抑制IL-6蛋白的合成；Santini等[26]发现骨关节炎时软骨细胞内下调的miR-149对IL-6 mRNA 3'-UTR抑制减少，从而IL-6蛋白表达增加。在肺纤维化中，miR-149是否也是通过这种机制调控IL-6的合成需要进一步的研究。

四、miR-200家族

miR-200家族有miR-200a，miR-200b，miR-200c，miR-141和miR-429五个成员。miR-200b、miR-200c在肺纤维化小鼠和IPF患者肺组织中表达下调[27]，进一步研究发现miR-200家族成员可抑制TGF-β1诱导的肺泡上皮细胞的EMT，从而抑制肺纤维化。对乳癌细胞以及肾纤维化的研究显示[28-29]，表达下调的miR-200家族成员通过增强上皮细胞钙黏蛋白转录抑制因子E盒结合锌指蛋白1(E-box binding zinc finger protein 1，ZEB1)和Smad相互作用蛋白-1(Smad interacting protein 1，SIP1)的表达从而促进EMT。ZEB1则能抑制miR-200家族成员miR-200c和miR-141的表达[30]，表明ZEB1与miR-200家族成员之间存在负反馈通路。在肺纤维化时是否也是这种机制，还未得到证实。

五、let-7家族

let-7家族共有16个成员：let-7a-1、let-7a-2、let-7a-3、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f-1、let-7f-2、let-7g、let-7h、let-7i、let-7j 、let-7k、miR-202和miR-98。let-7d在IPF患者和纤维化大鼠肺组织中表达下调[31-32]。用let-7d抑制剂可造成多种上皮细胞株的间质细胞标记物(包括HMGA2)表达增加[31]。研究发现，IPF患者肺组织肺泡上皮细胞的HMGA2增加。究其原因，发现HMGA2是let-7d的靶目标，因此，IPF时下调的Let-7d促进了EMT，从而促进了肺纤维化。此外，转染let-7d到纤维母细胞可引起间质细胞标记物(包括HMGA2)表达降低，而上皮标记表达增加[33]。因此，转染let-7d抑制了EMT，进而抑制了肺纤维化。

Gao等[32]对let-7家族成员miR-98进行了研究，发现miR-98可作用于STAT 3的3'-UTR，抑制其表达，从而减轻肺纤维化；三氧化二砷抑制肺纤维化的作用正是通过上调miR-98，进而抑制其下游STAT3信号而实现的。

在肺纤维化时还有许多下调的MicroRNAs，(见表1)。

MicroRNAs与肺纤维化的诊断

在人体血清、血浆等体液中存在丰富而稳定的MicroRNAs，研究循环血MicroRNAs 表达变化与肺纤维化发生发展的关系，寻根究底是为了找到一种无创性诊疗手段，用以辅助甚至代替目前尚有不足的有创诊疗手段。Li P等[6]首次对IPF患者血清中的MicroRNAs进行了研究。他们的研究发现，IPF患者血清中的miR-21 和miR-155水平显著增高，而且血清中miR-21的增高水平与肺纤维化的严重程度成正比。此后，他们的进一步研究[8]发现IPF患者血清中的8种MicroRNAs表达上调，而52种MicroRNAs表达下调。其中，miR-21和miR-155的上调，以及miR-101-3p的下调最为显著。而且，这些MicroRNAs的表达水平与FVC的降低以及肺损伤程度成正比。最新研究显示，硅肺、IPF患者以及肺纤维化小鼠模型血清中的miR-486-5p表达都降低[34]。另外，Yang G等[35]发现IPF患者血清中有47种MicroRNAs表达存在显著差异，包括21种上调MicroRNAs和26种下调的MicroRNAs。经定量RT-PCR 表明，IPF患者血清中miR-21，miR-199a-5p 和miR-200c显著提高，而miR-31，let-7d表达明显下降。总之，这些结果表明循环血MicroRNAs在早期诊断肺纤维化方面具有潜在意义，可及时、有效地利用无创性手段对肺纤维化发展进程进行监测以便及时加以阻遏。

虽然循环血MicroRNAs 有望成为肺纤维化早期诊疗的分子标志物，但到目前为止，其分泌方式、在循环血液中维持稳定的保护机制及定量检测方法等尚需进一步探究；血清或血浆中的MicroRNAs含量并不相同，凝血过程对MicroRNAs的影响也尚未被研究清楚[36]。另外，MicroRNAs在体内作用的靶基因和调控机制未明确，只是从循环血MicroRNAs的上调和下调来预测疾病的发生，1 种MicroRNAs可能存在于多种疾病中，1种疾病也可能有多种MicroRNAs。尽管如此，相信循环血MicroRNAs在疾病的诊断、疗效监测、预后评估等方面作为无创性标志物能由预测阶段变为现实，并且在临床上得到推广应用。

MicroRNAs与肺纤维化的治疗

以往肺纤维化的治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物、抗生素、细胞因子特异性抑制剂等，但这些治疗的效果不佳，且长期服用极易引发严重的不良反应。而肺移植因存在较多不利因素也限制了其开展。近几年来发现，肺纤维化时，肺组织中MicroRNAs的异常表达参与肺纤维化的发生。而MicroRNAs调控着至少1/3的人类蛋白编码基因。因此，可以选择特定的MicroRNAs干预其靶基因，从而调控肺纤维化的发生发展。理论上来说，对于MicroRNAs表达增加的肺纤维化，导入反义核苷酸下调MicroRNAs活性，从而恢复其正常调节水平，可以治疗肺纤维化；对于MicroRNAs表达下调的肺纤维化，将MicroRNAs导入体内，可以治疗肺纤维化。随着对MicroRNAs及其靶mRNA的深入研究，我们会更好地理解MicroRNAs的生理作用以及在肺纤维化发病中的作用，从而为其应用于肺纤维化的诊断与治疗提供依据。

小结与展望

肺纤维化的发病机制尚不明确，这成为治疗的最大障碍，并且肺纤维化的死亡率高，因此寻求有效的治疗方法迫在眉睫。本文对与肺纤维化相关的几种关键MicroRNAs进行总结，希望找到治疗肺纤维化的有效方法。目前尚有一些问题需要解决：① 尽管已有动物和IPF患者样本显示MicroRNAs在肺纤维化中发挥作用，但仍需大量的实验进一步验证。② MicroRNAs有多个靶目标，如何使MicroRNAs作用于特定的与肺纤维化发病相关的靶目标而不影响其他靶目标。③ 如何有效的将MicroRNAs导入体内并发挥作用。尽管有很多的问题等待解决，但我们相信MicroRNAs仍然有可能成为治疗肺纤维化的有效方法，也许在将来临床工作者就可以通过上调或下调肺纤维化患者体内的MicroRNAs治疗肺纤维化。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.042

200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院呼吸科

徐凌，E-mail：quanlingxu@163.com

2016-12-13]