曹新星,雷陶富,陈志卫
(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)
医药化工
西他列汀的合成研究进展
曹新星,雷陶富,陈志卫*
(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)
西他列汀是由默克公司研发的首个适于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂类型的药物。综述了西他列汀的几种合成方法并对其进行了简单的分析评价。
西他列汀;化学合成;2,4,5-三氟苯乙酸
磷酸西他列汀是由美国默克公司研制开发的,并于2006年10月经美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂,与传统降糖药物不同,它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素(Incretin)的作用从而产生降血糖的效果,为治疗Ⅱ型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀能浓度依赖性地起到降血糖作用同时具备良好的安全性、有效性和耐受性,副作用轻等优点,受到了国内外众多药物化学工作者的关注[1-3]。本文主要综述了其不同的合成路线并简评了其优缺点。
西他列汀的合成方法较多,主要以2,4,5-三氟苯乙酸或2,4,5-三氟苄溴为起始原料进行合成。
1.1 以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料
1.1.1 合成路线一
2004年,Hansen等人[4]报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料先与麦氏酸发生缩合反应,再经过开环脱羧,不对称氢化,水解,和O-苄基羟胺缩合,脱水环合,开环得羧酸类中间体8。接着与中间体9反应得氨基保护的西他列汀,之后催化加氢,再和磷酸反应可制得磷酸西他列汀。
Scheme 1
该路线是默克公司最早报道的生产磷酸西他列汀的方法,此路线中的反应步骤具有反应条件温和,易操作等优点。其缺点是该路线中所用的不对称氢化剂(S)-联萘二萘膦-氧化钌的价格较高,且步骤较多,总收率较低,整体成本较高。
1.1.2 合成路线二
Dreher等人[5]报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,先以N,N'-羰基二咪唑(CDI)为活化剂和米氏酸发生缩合反应得到中间体3,接着经缩合,引入氨基,不对称还原,脱氨基得西他列汀。
Scheme 2
该路线是美国默克公司改进后的生产西他列汀的方法,相比于路线一具有步骤少、总收率高的优点。该路线的缺点是用手性诱导剂加氢生成手性胺,而这个不对称催化剂价格昂贵,且本路线在使用氧化铂前必须预处理,高压反应的时间也较长,一些中间产物(如中间体14,15)的稳定性较差。此路线是目前的主流路线之一。
对于合成路线二的改进路线:
Scheme 3
2007年,Hasegawa等人[6]报道了以烯胺氢化合成法来合成西他列汀,首先是原料与乙酸铵作用,构建手性中心生成烯胺中间体,再用[(COD)RhCl]2和R,S-t-Bu Josiphos为不对称催化剂氢化烯胺,最后加入磷酸后反应制得西他列汀磷酸盐。
此路线是美国默克公司发表的专利中提到的另一种合成路线,是对上述路线二的一种改进,但此路线用到的不对称催化剂[(COD)RhCl]2和R,S-t-Bu Josiphos价格较高而且必须在氮气保护下存储和使用,这对生产环境的要求过高,存在一定困难。
1.1.3 合成路线三
Hinke等人[7]报道了以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,首先和丙二酸单乙酯钾盐反应制备酯类中间体4,再经不对称加氢还原,水解得到中间体5;然后加入苄氧氨酸盐试剂,并在1-乙基-(3-甲胺基丙基)碳二亚胺酸盐作用下发生缩合反应得到丁酰胺类中间体6,再经过Mitsunobu反应,开环,缩合,催化氢解脱保护基得西他列汀。
Scheme 4
此路线总收率为58.1%左右,反应条件温和,操作简单,所需要的反应试剂价廉易得,总体的可行性较高,是目前主要的规模化生产方法之一。
1.2 以2,4,5-三氟苄溴为起始原料
1.2.1 合成路线四
2007年,Kim等人[8]首次报道了西他列汀的合成,作者以2,4,5-三氟溴苯为原料,首先与Scholkopf试剂[(2S)-(+)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪]反应得中间体20,再经氮上保护,水解,再与氯甲酸异丁酯和重氮甲烷反应得到重氮羰基中间体24,再与苯甲酸银作用得羧酸中间体25,最后与3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪缩合,接着脱保护得西他列汀。
Scheme 5
该路线的原料易得,但是步骤较长,总收率较低,且其中PhCO2Ag等试剂价格较高,而且该路线对反应条件的要求比较苛刻,如第一步反应所用正丁基锂需在-78℃的条件下进行,较多步骤反应时间较长且操作复杂,部分中间产物的精制也要经过柱层析分离,成本较高。
西他列汀作为一种新型的降糖药,文献报道了多种合成方法,目前路线二和路线三都已经实现了工业化生产,上述路线具有反应步骤短,反应条件温和,反应总收率较高等特点。随着对工艺流程和合成条件的深入研究,开发出低成本,低污染,安全易操作的合成路线将会产生良好的经济效益。
[1]许菁.治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物—西他列汀[J].中国药物与临床,2007,(11):861-863.
[2]Barnett A.DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J].Journal of Clinical Practice,2006,60(11):1454-1470.
[3]夏玲红.治疗糖尿病的新药西他列汀[J].中国新药杂志,2007,(12):979-981.
[4]Hansen K B,Ballsells J,Dreher S,et al.First generation process for the preparation of the DPP-IV inhibitor sitagliptin[J].Org Process Res Dev,2005,9(5):634-639. [5]Dreher S D,Ikemoto N,Njolito E,et al.Process to chiral β-amino acid derivatives:WO,2004085661[P].2004-10-07.
[6]Hasegawa P A.Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and antihypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension:WO,2007050485[P].2007-05-03.
[7]Hinke S A,Gelling R W,Pederson R A,et al.Dipeptidyl peptidase IV-resistant[D-Ala2]glucose-dependent insulinotropic polypetide(GIP)inproves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats[J].Diabetes,2002,51(3):652-661.
[8]Kim D,Wang L P,Beconi M.(2R-4-Oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydrol[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine:A potent,orally active dipeptidyl petidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J.Med.Chem.,2005,48(11):141-151.
The Synthesis Development of Sitagliptin
CAO Xin-xing,LEI Tao-fu,CHEN Zhi-wei*
(College of Pharmacy,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)
Sitagliptin,developed by Merck,is used for the treatment of type 2 diabetes.It is the first selective dipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV)inhibitor.This article summarized some representative synthetic methods of sitagliptin and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.
Sitagliptin;chemical synthesis;2,4,5-trifluoropheny lacetic acid
1006-4184(2017)6-0010-03
2016-12-30
曹新星(1994-),男,本科在读,研究方向:药物中间体合成。
*通讯作者:陈志卫,E-mail:chenzhiwei@zjut.edu.cn。