加速瓮模型在选择性交叉设计中的应用*

王治东 王 陵△ 蒋志伟 吴克坚 李 晨 李婵娟 夏结来△



加速瓮模型在选择性交叉设计中的应用*

王治东1王 陵1△蒋志伟2吴克坚1李 晨1李婵娟1夏结来1△

目的 探讨瓮模型在选择性交叉设计中的应用，提出一种新的基于加速瓮模型的选择性交叉设计(accelerated urn model-selective crossover design，AUM-SC)方法，并探索调速因子函数中参数k的合理取值范围。方法 AUM-SC设计是将改良后的瓮模型引入选择性交叉设计的一种新的临床试验设计方法，采用Monte Carlo方法模拟对不同疗效假定下AUM-SC设计在抗肿瘤新药临床试验中的随机化转组过程进行探讨。结果 AUM-SC设计中调速因子函数为加速因子函数，且加速因子函数中参数k在(1，3)范围时，安慰剂组病人能够以合理的转组可能性转到试验组继续接受治疗。结论 在抗肿瘤新药临床试验中，如果试验药物确实有效，AUM-SC设计方法可以使病情发生进展的安慰剂组受试者以较高的转组可能性转到试验组接受治疗，从而最大程度地保护受试对象的利益。

加速瓮模型；选择性交叉设计；Monte Carlo模拟

选择性交叉(selective crossover，SC)设计允许受试者病情进展时转到疗效相对较好的组别继续接受治疗，但是该设计必须在期中分析确定组间相对的临床获益后才可进行[1-4]，并不能解决期中分析前受试者病情进展时不能接受有效治疗的伦理学问题。针对SC设计存在的这个问题，本研究提出了一种新的临床试验设计方法，即将改良后的加速瓮模型(accelerated urn model，AUM)应用到SC设计中，简称AUM-SC设计。它采用适应性设计中的反应变量-随机化方法，根据两组受试者已发生的病情进展情况对之后发生病情进展的受试者是否转组进行随机判定。

AUM-SC设计

在适应性设计中，瓮模型的随机化胜者优先规则(randomized play-the-winner，RPW)[5]为：第1例受试者入组时，瓮中红球和黑球的数目均为u，此时从瓮中进行有放回地抽球，若抽得红球，则将该受试者分配到A处理，若抽得黑球，则将该受试者分配到B处理，然后观察受试者的处理结果，若A处理成功，则在瓮中加入a个红球，若A处理失败，则在瓮中加入b个黑球，然后重新进行有放回地抽球，从而决定下一位受试者分配到A或B处理。在此基础上，我们通过构建调速因子函数f(i)=ki控制瓮模型中加入红球或黑球的个数，应用到SC设计中，对受试者发生病情进展时是否转组进行随机判定。以安慰剂对照的平行设计为例，其中fred(m)=km和fblack(n)=kn分别为加入红球和黑球的调速因子，m和n分别表示安慰剂组第m例和试验组第n例受试者病情进展，具体操作过程如下(如图1)：

(1)初始状态时瓮中红球数目nred(0)、黑球数目nblack(0)均为u。

(2)第1例受试者病情进展时，若该受试者来自试验组，则向瓮中增加u×fblack(1)个黑球，并直接退出试验；若该受试者来自安慰剂组，则向瓮中增加u×fred(1)个红球，然后从瓮中进行有放回地抽球，如果抽得红球且此时计算的风险比HR>H(转组界值)则将该受试者转到试验组继续接受治疗，如果抽得红球而此时计算的风险比HR≤H，则该受试者退出试验，如果抽得黑球则该受试者直接退出试验。

图1 设计流程图

(3)以此类推，当第i例受试者病情进展时，若该受试者是试验组第n例进展的受试者，则向瓮中增加u×fblack(n)个黑球，并直接退出试验；若该受试者是安慰剂组第m例进展的受试者，则向瓮中增加u×fred(m)个红球，然后从瓮中进行有放回地抽球，如果抽得红球且此时计算的风险比HR>H，则将该受试者转到试验组继续接受治疗，如果抽得红球而此时计算的风险比HR≤H，则该受试者退出试验，如果抽得黑球则该受试者直接退出试验。

对于以上流程需要说明的是，基于该设计的双盲临床试验应当通过网络方式实现，抽球过程和受试者是否转组的随机判定均由网络后台根据预先内置的组别盲底运算，而且此处球的数目是虚拟的，不一定为整数，整个试验全程均在盲态中进行，受试者是否退出试验由受试者自行决定或是由研究者根据方案规定的情形决策。

调速因子函数中参数k可以取大于0的任意实数，其实际意义决定了调速方向：随着受试者的进展，当01时，调速因子函数单调递增，为加速因子函数。

模拟研究

1.模拟背景和参数设置

在采用AUM-SC设计的抗肿瘤新药临床试验的转组过程中，理想状态是：在试验组疗效优于安慰剂组疗效的前提下，安慰剂组受试者病情进展时转到试验组的可能性应维持在一个较高的水平上，且随着安慰剂组进展的受试者人数不断增加，其转到试验组的可能性应该越来越高，后期甚至全部转到试验组继续接受治疗；在试验组疗效与安慰剂组疗效相当的前提下，安慰剂组受试者病情进展时转到试验组的可能性应在一个较低的水平线下，且随着病情进展的受试者人数不断增加，安慰剂组转到试验组的可能性应该越来越低。

假定一项以安慰剂为对照评价某抗肿瘤新药的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验，整个研究周期为48个月，样本量N为200，试验组与安慰剂组例数之比为1:1，200例受试者在12个月内均匀入组，即受试者的招募时间为12个月，最长随访时间为36个月，安慰剂组受试者中位进展时间Mc为6个月，安慰剂组相对于试验组的风险比HR设为1、1.2、1.5、3，参数k设为0.5、1、1.5、3、5，转组界值H设为1.2。本研究通过蒙特卡洛模拟探讨在AUM-SC设计中试验组相对于安慰剂组呈现不同疗效时，不同参数k对安慰剂组转组可能性ratio的影响，从而探索该设计中调速因子函数参数k的合理取值范围以及AUM-SC设计的可行性。模拟研究采用SAS 9.1.3统计软件。

2.模拟方法

(2)根据受试者病情进展日历时间t排序，按照图1中的AUM-SC设计流程图，模拟转组过程，其中每次抽球时先用SAS的ranuni均匀分布函数产生一个0～1的变量，记为randn，与第i例受试者病情进展时瓮中红球所占的比例pi作对比，若randn

(4)循环模拟1000次，取1000个ratio的均数作为评价指标。

3.模拟结果

为探索调速因子函数中参数k的合理取值范围，参数k取0.5、1、1.5、3、5，对调速因子函数调速方向分别为减速、匀速、加速时的情形进行全面模拟，模拟结果如图2所示。

图2 不同风险比下安慰剂组转租可能性的变化趋势

在试验组疗效显著优于安慰剂组疗效且HR远大于转组界值1.2的前提下(HR=3)，当k>1时，在第1阶段安慰剂组病情进展的受试者转组可能性已高达60%左右，随着进展人数不断增加，安慰剂组转组可能性在第2阶段已迅速上升至90%左右，在第4阶段之后即达到100%。k在大于1的范围内取值越大安慰剂组转组可能性上升速度越快，但可以看到当k=3和k=5时安慰剂组转组可能性的变化趋势已经非常接近。明显不同的是，当k≤1时，随着病情进展的受试者人数不断增加，安慰剂组转组可能性呈现不规则波动(如图2-a)。

在试验组疗效优于安慰剂组疗效但HR仅略大于转组界值1.2的前提下(HR=1.5)，安慰剂组病情进展的受试者转组可能性整体变化趋势与图2-a一致。不同的是，当k>1时，安慰剂组转组可能性在第1阶段略低一些，仅达到40%左右，随着进展人数不断增加呈缓慢上升趋势，在后期最高上升至80%左右，并未达到100%；当k≤1时，随着受试者的进展，安慰剂组转组可能性仍呈现不规则波动(如图2-b)。

在试验组疗效优于安慰剂组疗效但HR与转组界值1.2相等的前提下，随着安慰剂组病情进展的受试者人数不断增加，当k>1时，安慰剂组转组可能性试验全程变化趋势平稳，均维持在较低水平(≤50%)；当k≤1时，安慰剂组转组可能性虽呈现不规则波动，但也均维持在更低水平(≤30%)(如图2-c)。

在试验组疗效与安慰剂组疗效相当的前提下(HR=1)，由于HR小于界值1.2，无论k取何值，在第1阶段安慰剂组病情进展的受试者转组可能性均很好的控制在30%以下，之后随着进展人数不断增加，安慰剂组转组可能性逐渐降低，在后期甚至低至10%以下，试验全程均维持在较低水平(图如2-d)。

综合以上分析，可以看到，无论试验组相对于安慰剂组的疗效如何，将调速因子函数中参数k设为大于1即为加速因子函数时，尤其是参数k在1～3左右时，AUM-SC设计对于试验全程的安慰剂组转组可能性的控制达到了理想状态，尤其在转组界值H远低于试验组相对于安慰剂组的疗效HR时控制能力最佳。

讨 论

本研究通过构造一个新的基于反应变量-随机化的加速瓮模型AUM，将其应用在选择性交叉设计中，即在肿瘤临床试验中，根据已观察到的病情进展信息及时对下一阶段病情进展时的转组情况进行判定，基于此首次提出了AUM-SC设计，该设计不需要在期中分析确定组间相对的临床获益后再进行转组，最早可以自第1例病情进展的受试者开始进行选择性转组治疗，而且实施该转组治疗是基于病情进展受试者累积数所显示出试验组相较于安慰剂组的临床获益计算的概率随机决定的，能够在最大程度上确保受试者转组后的临床获益，更加符合伦理[6]。

在AUM-SC设计中，随着病情进展的受试者人数不断增加，fred(m)和fblack(n)形成一种竞争关系，且这种竞争的激烈程度随着HR的不同而不同，HR越大竞争越激烈，这种竞争关系最终反映到瓮中红球所占的比例。当试验组疗效优于安慰剂组疗效，早期安慰剂组受试者进展时，瓮中红球所占的比例维持在较高水平，使得安慰剂组受试者维持较高的转组可能性，且设计利用加速因子函数单调递增的性质，使得试验后期的安慰剂组病人病情进展时，根据已有的累积信息能够有更大的概率转向试验组。尽管k在大于1的范围内取值越大安慰剂组转组可能性上升速度越快，但从目前的模拟结果来看，k>3时转组可能性的变化趋势已趋近一致。

本模拟实验中假定初始状态时瓮中红球和黑球的个数均为u，对于初始状态瓮中红球和黑球的个数不等时的情况还有待进一步研究。此外，本研究模拟的是安慰剂对照试验的单向转组设计，而实际上AUM-SC设计同样适用于阳性对照的双向转组设计[7-10]。对于阳性对照时，试验组受试者进展时可能转向对照组的情况还有待于进一步研究。

通过本文的模拟研究希望为后续基于AUM-SC设计的网络随机化转组系统的开发提供理论探索，并积极探索AUM-SC设计在抗肿瘤新药临床试验中的应用，为监管机构和新药研发行业提供理论依据和技术支持，从而使得在满足抗肿瘤新药临床试验的科学性和符合伦理原则的前提下，促使更多有效的抗肿瘤新药得以顺利上市。

[1]Regan M,Colleoni M,Giobbie-Hurder A,et al.Adjusting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole(Let)Versus Tamoxifen(Tam)in the BIG 1-98 Trial.Cancer Research,2010,69(24 Supplement):16.

[2]Colleoni M,Giobbie-Hurder A,Regan MM,et al.Analyses adjusting for selective crossover show improved overall survival with adjuvant letrozole compared with tamoxifen in the BIG 1-98 study.Journal of Clinical Oncology,2011,29(9):1117-24.

[3]ISPOR WORKSHOPS.Methods to Adjust for Selective Crossover in Survival Analysis In Assessments of Cost-Effectiveness of Cancer Therapies.2011.

[4]EMEA.Guideline on the evaluation of Anticancer Medicinal Productin Man，2011.

[5]Wei L J,Durham S.The Randomized Play-the-Winner Rule in Medical Trials.Journal of the American Statistical Association,1978,73(364):840-843.

[6]黄健,王晓稼.抗肿瘤药物临床试验中的医学伦理问题.中国肿瘤,2015,24(10):834-837.

[7]陈夕,夏结来,蒋志伟.RPSFT方法在选择性交叉设计中应用探讨.中国卫生统计,2013,30(2):182-186.

[8]李玉森.单向交叉设计生存资料数据IPCW分析方法比较研究.第四军医大学,2013.

[9]于莉莉,李霞,步晓冬,等.各参数配置对随机化胜者优先原则组间分配比例的影响.中国临床药理学与治疗学,2011,16(10):1137-1141.

[10]陈桂景,陈宇明,白志东,等.概率罐子模型中一种最优设计.数学物理学报,2003,23(2):208-214.

(责任编辑：郭海强)

Application of Accelerated Urn Model in Selective Crossover Design

Wang Zhidong,Wang Ling,Jiang Zhiwei,et al

(DepartmentofHealthStatistics，FacultyofPreventiveMedicineFourthMilitaryMedicalUniversity(710032)，Xi'an)

Objective To discuss the application of Urn Model in Selective Crossover Design,we put forward a new Selective Crossover Design method based on Accelerated Urn Model(AUM-SC)and explore the reasonable range of parameter k in the control factor function.Methods AUM-SC design is a new method of clinical trial design,which employs the improved urn model in the Selective Crossover design.Under the assumptions of different efficacy effect,we use the Monte Carlo method to discuss the treatment switch process in oncology clinical trials.Results The simulation suggests that when the control factor function in the AUM-SC model is accelerated factor function and the parameter k varies through 1 to 3,the subject in the placebo group is able to switch to the treatment group with a reasonable ratio.Conclusion The simulation shows that the subjects in the placebo group of an oncology trial are able to switch to the treatment group with a higher ratio when the test drug has better efficacy so as to satisfy the ethical consideration.

Accelerated urn model;Selective crossover design;Monte carlo simulation

国家自然科学基金(81302509;81273176;81473069)和十三五重大新药创制计划课题(2015ZX09501008-004)

1.第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室(710032)

2.默沙东研发(中国)有限公司

△通信作者：夏结来，E-mail:xiajielai@fmmu.edu.cn;王陵,E-mail:wl.medstat@gmail.com