阿仑膦酸钠预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的成本-效用分析Δ

冯 鑫，高 颖，潘雪梅，毛佳佳，房德敏#（.天津市天津医院药学部，天津 300；.天津医科大学临床医学院，天津 30070）

·药物经济学·

阿仑膦酸钠预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的成本-效用分析Δ

冯 鑫1＊，高 颖1，潘雪梅1，毛佳佳2，房德敏1#（1.天津市天津医院药学部，天津 300211；2.天津医科大学临床医学院，天津 300270）

目的：评价阿仑膦酸钠预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的经济性，为骨质疏松及骨量低下患者选择经济、有效的药物治疗方案提供参考。方法：选择Markov经济学模型，以基础用药（钙剂与维生素D3）和基础用药联合阿仑膦酸钠的随机对照试验文献数据作为基线数据，使用TreeAge Pro 2011软件进行成本-效用分析。以质量调整生命年（QALY）及增量成本效用比（ICUR）作为经济学评价指标，通过单因素敏感度分析考察所建模型的稳定性。结果：基础用药组的QALY为0.704年，联合用药组的QALY为0.708年，两组间的ICUR为714 252.44。对于髋部骨折后期和发生其他骨折的人群，联合用药组均是高成本、低收益，明显不具有经济学优势；但是对于发生椎体骨折的人群，联合用药组发生骨折的累计概率明显低于基础用药组，两组间的ICUR仅为13 902.17，显示出经济学优势；对于发生髋部骨折的人群，基础用药组和联合用药组发生骨折的累计概率相同，两组间的ICUR为19 109.00，显示出经济学优势；对于发生腕部骨折的人群而言，疗效与经济性有待进一步探讨。结论：对于骨质疏松性骨折的低风险人群使用钙剂和维生素D3来预防骨折更为经济；而对于易发生椎体和髋部骨折的高风险人群，选择阿仑膦酸钠联合基础用药则兼顾了有效性与经济性。

阿仑膦酸钠；骨质疏松；骨质疏松性骨折；成本-效用分析；药物经济学

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种以骨量低下、骨微结构损坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。老年人代谢功能下降，是OP的高发人群，尤其是绝经后妇女，其OP发病率为73%[1]。资料显示，我国目前的OP患者大约有8 400万人，预计到2020年将会增至2.866亿人，其中骨质疏松性骨折的患者占10%以上[2]。另据2006年的一项调查显示，我国还有数量为OP人群近3倍的骨量下降人群，一旦发生骨折，其生活质量将会显著下降，这也是老年人致死致残的重要原因之一[3-4]。

骨质疏松性骨折的治疗比较复杂，需根据骨折的类型、部位、程度等选择相应的治疗策略，其中药物治疗主要是针对骨折引起的疼痛及OP本身的治疗[5]。阿仑膦酸钠（Alendronate，ALN）是目前全球治疗OP的首选药物，在我国OP患者中的用药频度也始终保持在双磷酸盐类药物的首位[6]。本研究对ALN联合基础用药[钙剂（Ca）+维生素D3（VitD3）]预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的经济性进行评价，为我国现阶段OP及骨量低下患者选择更加经济、有效的药物治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索Medline、PubMed、Cochrane Library等3个英文期刊数据库，以及CNKI、维普、万方等3个中文期刊数据库，检索范围设定为“题目/摘要（Title/Abstract）”，检索词为“阿仑膦酸钠（Alendronate）”“福善美（Fosamax）”“骨质疏松（Osteoporosis）”“骨折（Fractures）”，筛选条件限定为“临床试验（Clinical trial）”，检索时间为建库之日至2015年8月31日。

共检索出中英文文献3 340篇。去重后再剔除男性患者、激素引发的OP、有骨折史者以及骨折发生率报道不全的文献，最终选择涵盖所有年龄段绝经后妇女、样本量较大，且最贴近实际用药情况的一篇文献[7]作为本研究资料来源。

1.2 骨质疏松性骨折发生率的数据来源

该文献纳入的4 432例受试者来源于美国11家临床试验机构，均为年龄在54～81岁的绝经后妇女。其中基础用药组（Ca 500 mg/d+VitD3250 IU/d）2 218例、联合用药组（前24个月在基础用药的基础上加用ALN，剂量为5 mg/d，之后24个月ALN剂量增加至10 mg/d）2 214例，试验周期为48个月。受试者骨密度（Bone mineral density，BMD）经检测，T值小于－2.5的占36.6%，T值为－2.0～－2.5的占32.0%，T值为－1.5～－2.0的占31.4%，说明受试者既有OP患者（T值小于－2.5），也有骨量低下人群（T值为－1.0～－2.5）[7]。该文献中既报道了椎体骨折（Vertebral fracture，VF）、髋部骨折（Hip fracture，HF）、腕部骨折（Wrist fracture，WF）等3种特征性骨质疏松性骨折的发生情况，也报道了其他部位的骨折（Other fracture，OF）数据。

因经济学评价模型以1年作为一个周期，故各类骨折的发生率数据须按下述公式将该文献中的4年发生率推算成1年发生率：Pn＝1－（1－P）n（式中，P为第1年时的骨折发生率，n为试验观察年限，Pn为第n年时的骨折发生率）[8]。据文献报道，HF患者年死亡率为20%～24%[9]，故本研究将HF年死亡率设定为22%。两组患者不同部位骨折及死亡（Dead）的发生率比较见表1。

1.3 成本数据来源

表1 两组患者不同部位骨折及死亡的发生率比较Tab 1 Comparison of incidence of fracture and death in different parts of patients between 2 groups

成本包括直接成本、间接成本和隐性成本，因间接成本与隐性成本难以衡量，故本研究主要考虑直接成本，即药品成本和住院治疗成本。

1.3.1 药品成本 选择2014年我国市场销售量最大的ALN（福善美，美国默沙东公司）和碳酸钙D3（钙尔奇D，美国辉瑞公司）作为研究药品，查询北京、天津、广州、江苏、海南等五省市发改委网站公示的2015年药品价格，取中位数作为药品成本。结果，福善美（70 mg×1片）价格为70.80元/盒，钙尔奇D（500 mg钙+200 IU VitD3×30片）价格为29.00元/瓶。

1.3.2 住院治疗成本 将检索词设定为“骨质疏松性骨折”和“费用”，检索“1.1”项下中文数据库中关于我国骨质疏松性骨折住院治疗费用的相关文献，汇总不同部位骨质疏松性骨折住院治疗费用的研究数据[10-15]，参照每年居民消费价格指数对之进行调整，取调整后的加权平均值作为本研究中不同部位骨质疏松性骨折的住院治疗成本。结果，VF住院治疗成本为13 568.74元，HF为38 438.18元，WF为7 649.48元；OF的住院治疗成本因缺少文献报道，故依照2014年天津市医保规定的骨折患者大致人均住院费用10 000元进行计算。此外，假设HF后期（Post-HF）采用保守治疗，该部分住院治疗成本为0元；但Post-HF可能会进行关节置换手术，而我院2014年髋关节置换术的住院费用约为40 000～50 000元，故在后期敏感度分析时将该成本调整至50 000元，讨论其对模型稳定性的影响。

1.4 效用值数据来源

本研究直接引用一篇国内OP经济学评价文献[16]中的效用值数据。因研究对象的年龄为54～81岁，其中以65～74岁居多（占53.7%），故本研究以该年龄段的效用值进行设定，分别为：OP健康状态（Well）0.79，VF 0.71，HF 0.59，WF 0.75，Post-HF 0.69，OF 0.70。

1.5 给药方案

基础用药组患者每日口服1片钙尔奇D（500 mg钙+200 IU VitD3）；联合用药组患者在基础用药组基础上每周加服1片福善美（70 mg）。

1.6 建模r

选用Markov模型构建本研究中药物经济学评价模型，设置Well、VF、HF、WF、Post-HF、OF、Dead等7个状态[17-19]。Well状态下可能会出现VF、HF、WF、OF，甚至Dead；VF、WF或OF状态有可能恢复成Well，也可能再次发生骨折或Dead；而发生HF后，患者卧床制动导致发生其他骨折的概率几乎为零，通常只能进入到Post-HF或Dead状态；Dead属于终止状态。Markov模型各状态间转化示意图见图1（为避免图中混乱，未标示出其他状态转入Dead状态的箭头）。利用TreeAge Pro 2011软件进行数据模拟并构建Markov模型，详见图2。模型中各参数代码、名称及赋值见表2（表2中，不同部位骨折及Dead的1年发生率可视为模型各状态间的转化率）。

图1 Markov模型各状态间转化示意图Fig 1 Transformation of each state in Markov model

图2 Markov模型图Fig 2 Markov model diagram

因OP为慢性疾病，需长期治疗，故本研究将模型周期设定为1年，循环20年。以各状态的健康效用值作为计算质量调整生命年（Quality adjusted life year，QALY）时所用的生命质量调整权数。

2 结果

2.1 基线分析

模拟20年两种用药方案的总成本和效用值，结果显示，联合用药组的成本-效用比（Cost utility ratio，CUR）为5 703.58，基础用药组的CUR为1 171.99；两种方案的增量成本-效用比（Incremental cost-utility ratio，ICUR）为714 252.44，即每多获得1个QALY，联合用药组比基础用药组将多花费714 252.44元，详见表3。一般经济学评价的成本效用阈值通常以3倍人均国内生产总值（Gross domestic product，GDP）估算，2014年我国人均GDP为46 531元，故成本效用阈值应为139 593元。ICUR＞3倍人均GDP，说明对于本研究入选人群而言，加用ALN预防骨质疏松性骨折与基础用药比较，并不具备经济学优势。

表2 模型中各参数代码、名称及赋值Tab 2 Model parameter code，name and assignment

表3 成本-效用分析结果Tab 3 Results of cost-utility analysis

对Markov模型中不同健康状态的分支数据进行剖析，详见表4。由表4可知，联合用药组患者20年内大多数处于Well状态，不发生骨折的累计概率（FP）为0.851，这部分患者消耗了86.20%的治疗成本，显然不具有经济学优势；OF和Post-HF的分支数据显示，相对于基础用药组，联合用药组均是高成本、低收益。但是，对于发生VF的患者，联合用药组的FP明显低于基础用药组，两组间的ICUR为13 902.17，提示联合用药具有经济学优势；对于发生HF的患者，联合用药组与基础用药组的FP相同，两组间的ICUR为19 109.00，提示联合用药具有经济学优势。而对于发生WF的患者，虽然两组间的ICUR为42 655.50，但是引用的数据文献显示，加用ALN后WF发生率高于基础用药组，因此ALN对预防WF的经济性还有待进一步探讨。

2.2 敏感度分析

表4 模型中不同健康状态的分支数据Tab 4 Branch data of different health states in the model

2.2.1 概率敏感度分析 将模型中各转化率上下浮动20%，考察所构建Markov模型的稳定性，其龙卷风图详见图3。由图3可知，对模型影响最大的是两种用药方案的死亡率，其次是基础用药组OF与HF的发生率以及联合用药组HF的发生率，而两种用药方案WF的发生率对模型影响最小。

图3 概率敏感度分析的龙卷风图Fig 3 Tornado chart of probabilistic sensitivity analysis

2.2.2 单因素敏感度分析 将除Post-HF治疗成本以外的两种用药方案其他状态的治疗成本、效用值，以及治疗时间（Treatment time，T）和药品次均费用等因素均上下浮动20%，考察单因素对模型构建的影响；同时，考察Post-HF的治疗成本从0元上调至50 000元后对模型构建的影响，其龙卷风图详见图4。由图4可知，对模型影响最大的变量是OF的效用值及治疗时间跨度，其次是Well状态的效用值及Post-HF的效用值，而HF的效用值及各类骨折的住院成本对模型几乎无影响。

图4 单因素敏感度分析的龙卷风图Fig 4 Tornado chart of single factor sensitivity analysis

3 讨论

3.1 ALN预防绝经后妇女骨质疏松性骨折的有效性和经济性

一项关于ALN降低绝经后妇女骨折风险的研究指出，在T≤－2.0的绝经后妇女或曾发生过骨质疏松性骨折的人群中，使用10 mg ALN进行骨折二级预防时，可以显著降低VF、HF和WF的发生率；对T＞－2.0的人群进行骨折一级预防时，仅能降低VF的发生率，而对其他部位的骨折没有明显的预防效果[20]。本研究结果显示，对骨质疏松性骨折高风险人群使用ALN预防骨折可兼顾有效性和经济性，特别是有益于预防VF和HF，这与文献[20]的结论比较一致。这提示临床医师在制订治疗方案前，应对患者进行骨质疏松性骨折风险的预测评估，判断患者发生骨折的风险概率，这也是避免过度医疗的重要手段。

3.2 人口死亡率的影响

本研究所建模型中的人口死亡率是根据文献[7]设定为4‰左右，随死亡率降低，支付成本及效用值均有所增加，反之两者均会下降，而且人口死亡率的变化对模型的影响很大。据预测，我国2020年55～59岁年龄段人口死亡率为4.92‰，高于本研究所引用的数据，且年龄越大死亡率越高[21]。因此，在我国实际的支付成本及所获得的效用值可能还会略低于本研究所得结果。

3.3 原研药和仿制药

本研究选择的是在我国市场占有量最大的ALN原研药（美国福善美），而国内ALN仿制药的价格大约为其50%左右。假设价格下调50%，其他因素维持不变，可得ICUR下降345 349.33元，仍然大于3倍人均GDP，仍不具有经济学优势。

3.4 贴现

在作经济学评价时，通常需要对成本与效用值进行贴现，贴现率通常按3%～5%计算。但因本研究所得结果已经不存在经济性，故未再将贴现因素考虑在内。

3.5 局限性

本研究选取的数据来源于美国11家临床研究中心参与的临床对照试验，但由于地区与种族间存在较大差异，尚不能客观反映我国OP患者（黄种人）用药后发生骨折的情况，而且国内外的疾病发展状况也会有所不同，使研究结果存在偏倚。因此，下一步研究应考虑纳入更多亚洲人群的试验数据进行分析。另外，本研究中的骨折概率是根据该临床研究中4年试验的数据推算而来，患者用药20年后的实际骨折发生率是否与推算结果存在差异还无从考证，这也可能是影响评价结果的因素之一。

4 结语

按照我国2014年国民经济发展水平，在OP及骨量低下人群中使用ALN预防骨质疏松性骨折的成本远超出3倍人均GDP的成本效用阈值，说明该治疗方案超出目前国家医疗保障的承受能力。但对于VF和HF的高风险人群，使用ALN联合基础用药是兼顾有效性和经济性的治疗方案。目前，临床一般采用监测BMD的方式来评估骨质疏松性骨折的发生风险，但是有学者提出BMD随访不能改善骨折风险评估[22]。2008年世界卫生组织推荐了骨折风险的评估工具FRAX，欧美国家和我国均在相关指南中推荐使用该工具，其规定当髋部脆性骨折风险≥3%、主要部位脆性骨折风险≥20%时即需要实施治疗[3，23-24]。

总之，在选择ALN预防骨质疏松性骨折前，应充分利用FRAX对患者进行骨折风险评估，以选择恰当的治疗时机，这是保证药物治疗有效性和经济性、减轻国家医疗保障负担、避免医疗资源浪费的重要措施。

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Cost-utility Analysis of Alendronate Sodium Preventing Osteoporotic Fractures in Postmenopausal Women

FENG Xin1，GAO Ying1，PAN Xuemei1，MAO Jiajia2，FANG Demin1（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Hospital of Tianjin City，Tianjin 300211，China；2.Clinical Medical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300270，China）

Alendronate sodium；Osteoporosis；Osteoporotic fractures；Cost-utility analysis；Pharmacoeconomics

R977；R956

A

1001-0408（2017）17-2313-06

2016-07-07

2016-11-24）

（编辑：胡晓霖）

国家“十二五”科技支撑计划子课题（No.2013BAI06B04Y023007）

＊副主任药师。研究方向：临床药学。电话：022-60910425。E-mail：fx_yutong@yeah.net

#通信作者：主任药师。研究方向：临床药学。电话：022-60910495。E-mail：fdm_wx@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.03

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the economics of alendronate sodium preventing osteoporotic fractures in postmenopausal women，and to provide reference for osteoporotic and osteopenia patients to select economical and effective therapy plan.METHODS：Using Markov economic model，TreeAge Pro 2011 software was used for cost-utility analysis using RCTs literature data of basic medication（calcium and vitamin D3）and basic medication combined with alendronate sodium as baseline data.Using quality adjusted life years（QALYs）and incremental cost utility ratio（ICUR）as economics evaluation indexes，the stability of established model was investigate by single factor sensitivity analysis.RESULTS：QALYs of the basic treatment group was 0.704 years，and QALYs of drug combination group was only 0.708 years.However，ICUR of two groups reached 714 252.44.For the late period of hip fracture and other fractures，drug combination group was in high cost and low benefit，obviously had no economic advantage.For vertebral fractures，the cumulative probability of fracture in drug combination group was significantly lower than basic treatment group，and ICUR of the two groups was only 13 902.17，with economic advantage.For hip fracture，the cumulative probability of fracture in basic treatment group was the same as drug combination group，and ICUR was 19 109.00，with economic advantage.For wrist fractures，curative effect and economy needed further study.CONCLUSIONS：For the low-risk population with osteoporotic fractures，calcium and vitamin D3are more economical in preventing osteoporosis fractures.For the high-risk population with vertebral and hip fractures，alendronate sodium combined with basic treatment is effective and economical.