中、低预混胰岛素类似物对2型糖尿病患者血糖波动的影响

李婷，张颖，李凤飞，朱红红，周佩华，孙进，卢春峰，苏晓飞，马建华1，

[1.南京医科大学，江苏 南京 210029； 2.南京卫生学校，江苏联合职业技术学院南京卫生分院 护理系，江苏 南京 210038； 3.南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院) 内分泌科，江苏 南京 210012]

·论 著·

中、低预混胰岛素类似物对2型糖尿病患者血糖波动的影响

李婷1，2，张颖3，李凤飞3，朱红红3，周佩华3，孙进3，卢春峰3，苏晓飞3，马建华1，3

[1.南京医科大学，江苏 南京 210029； 2.南京卫生学校，江苏联合职业技术学院南京卫生分院 护理系，江苏 南京 210038； 3.南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院) 内分泌科，江苏 南京 210012]

目的：比较精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液50R(优泌乐50)和门冬胰岛素30注射液(诺和锐30)对2型糖尿病(T2DM)患者血糖波动的影响。方法：入组T2DM患者持续皮下输注胰岛素强化，血糖达标2 d后行优泌乐50或诺和锐30每日3次治疗，血糖再次达标后进入4 d交叉研究，全程96 h动态血糖监测(CGM)覆盖。结果：优泌乐50和诺和锐30对患者24 h平均血糖、平均血糖波动幅度(MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲线下面积(AUC)等差异均无统计学意义；但相同剂量的优泌乐50较诺和锐30能更好地改善男性患者的MAGE[(4.52±2.50)vs(5.53±1.90)mmol·L-1，P<0.05]；两组患者均无低血糖事件发生。结论：中、低预混胰岛素类似物对T2DM患者总人群血糖波动的影响相似,但中预混胰岛素能更好地控制男性T2DM患者血糖波动。

精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液50R； 门冬胰岛素30注射液； 血糖波动； 2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)发病率逐年增加[1]。急性血糖波动在T2DM心脑血管并发症的发生、发展过程中起着重要作用[2]。中预混胰岛素类似物精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液50R(优泌乐50，Humalog Mix 50)[3]和低预混胰岛素类似物门冬胰岛素30注射液(诺和锐30，Novo Mix 30)[4]均为新一代的预混胰岛素类似物，本研究通过动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)探讨这两种预混胰岛素类似物对T2DM患者血糖波动影响的差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为随机、对照、开放、自身交叉设计。自2013年1月至2015年12月，共入组南京医科大学附属南京医院内分泌科住院治疗的T2DM患者101例(男52例，女49例)，年龄(59.44±11.82)岁；病程(6.53±6.22)年；体质指数(BMI)(23.02±7.30)kg·m-2。

入组标准：符合WHO 1999年T2DM诊断标准；年龄≥18岁，男女不限；口服药血糖控制不佳[糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c) >7.0%]；BMI 18～40 kg·m-2；入组前3个月内未参加任何药物试验；研究期间能保持饮食运动相对固定，无急性感染等应激状态。

排除标准：有严重心肺功能不全；合并急性感染；有精神系统疾病史；胰岛素过敏；研究者认为不适合参加的其他情况(如酗酒、滥用药物等)。

1.2 研究方法

患者入院后行血生化等实验室检查，按照患者体重计算胰岛素用量实施胰岛素泵持续皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)强化治疗直至血糖控制平稳[1日7～9次的末梢血糖80%符合空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol·L-1、餐后血糖(PBG)≤10.0 mmol·L-1]2 d后，下泵进入导入期(入组患者随机选择优泌乐50或诺和锐30单药强化治疗2 d，血糖再次达标)，预混胰岛素类似物用量固定后进入4 d交叉研究期，即2 d诺和锐30或优泌乐50强化后同等剂量交叉继续强化2 d，试验期间全程96 h行动态血糖监测，记录并分析相关数据。

1.3 观察指标

1.3.2 主要观察指标 血糖波动相关指标由美国美敦力动态血糖监测系统完成，包括24 h平均血糖(24 hour mean glucose，24 hr MG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、高血糖(>10.0 mmol·L-1)和低血糖(<3.9 mmol·L-1)曲线下面积(area under the curve，AUC)及持续时间。

1.3.3 安全指标 低血糖事件指生化性低血糖(末梢血糖<3.9 mmol·L-1)、症状性低血糖(患者有饥饿、头晕、出汗等症状)和两者兼有。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料

全部患者均完成全程研究，根据性别自然分组发现男性与女性患者的年龄、病程、HbA1c、C肽均具有可比性(P>0.05)，见表1。

入组患者预混胰岛素类似物用量(41.07±16.12) IU·d-1，HbA1c(9.82 ±2.61)%；空腹C肽(2.04±0.98) ng·ml-1；120 min C肽(4.98±2.82)ng·ml-1。男性与女性患者胰岛功能及胰岛素用量比较见表2。

性别n年龄/岁病程/年BMI/kg·m⁃2HbA1c/%男性5258．60±11．726．24±6．3222．81±6．459．81±3．01女性4960．33±11．766．84±6．1723．25±8．169．82±2．13P值0．4650．6320．7630．986

性别n空腹C肽/ng·ml-1120minC肽/ng·ml-1总胰岛素/IU·d-1早胰岛素/IU·d-1中胰岛素/IU·d-1晚胰岛素/IU·d-1男性521．98±0．974．90±2．8637．73±13．7815．52±6．4910．25±4．4811．96±4．95女性492．10±1．005．06±2．8144．61±17．7417．41±6．0611．90±6．3215．31±7．00P值0．5520．7820．0310．1350．1360．006

2.2 血糖波动指标

2.2.1 24 hr MG 优泌乐50组24 hr MG较诺和锐30组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。进一步比较两种预混胰岛素类似物对患者每小时平均血糖的影响，差异也无统计学意义(P>0.05)，见图1。

患者n24hrMG/mmol·L-1MAGE/mmol·L-1AUC>10．0/d·mmol·L-1优泌乐50诺和锐30P值优泌乐50诺和锐30P值优泌乐50诺和锐30P值总患者1017．95±2．928．07±2．700．7654．93±2．765．16±2．150．5090．65±0．950．55±0．660．369男性527．54±3．068．10±2．250．2894．52±2．505．53±1．900．023a0．58±1．060．49±0．600．601女性498．38±2．728．03±3．130．5555．36±2．984．76±2．350．2730．72±0．830．60±0．730．447

2.2.2 MAGE 试验期间优泌乐50与诺和锐30对患者MAGE的影响差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.2.3 高血糖持续时间与AUC 治疗期间优泌乐50组患者高血糖(>10.0 mmol·L-1)AUC与诺和锐30组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3；高血糖持续时间优泌乐50组较诺和锐30组差异也无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.2.4 低血糖持续时间与AUC 优泌乐50与诺和锐30治疗期间患者低血糖(<3.9 mmol·L-1)AUC及低血糖持续时间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4，试验期间未发生低血糖事件上报医生。

2.2.5 优泌乐50与诺和锐30对男性和女性患者血糖波动的影响 进一步分析发现，尽管两种预混胰岛素类似物对T2DM患者动态血糖波动值的影响差异无统计学意义，但男性患者治疗期间泌乐50较之诺和锐30的MAGE值差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

图1 使用优泌乐50与诺和锐30期间患者每小时平均血糖浓度

Fig 1 24 hour mean glucose during patients treated with Humalog Mix 50 or Novo Mix 30

3 讨 论

全球老年T2DM患者达到13.46亿。研究[5]认为,在中国经济飞速发展的今天，中年男性的糖尿病患病率明显高于女性。众所周知，血糖波动是T2DM患者微血管病变及心血管病死亡的独立危险因素[2]，且有研究指出T2DM患者的血糖非有效控制会影响植入药物洗脱支架后心肌梗死患者的预后[6]，因此，有效控制血糖波动是T2DM治疗的长期目标。

患者n高血糖持续时间/%AUC<3．9/d·mmol·L-1低血糖持续时间/%优泌乐50诺和锐30P值优泌乐50诺和锐30P值优泌乐50诺和锐30P值总患者10126．23±24．1623．79±21．600．450．009±0．0350．004±0．0200．2161．59±3．971．07±3．310．31男性5223．62±23．7622．33±19．630．760．012±0．0430．008±0．0270．5842．29±4．771．67±4．370．49女性4929．00±24．5225．35±23．630．460．006±0．0240．000±0．0000．0830．86±2．750．43±1．310．33

性别n胰岛素敏感性指数HOMA⁃IRHOMA⁃β男性52126．02±102．082．82±1．5020．83±14．99女性4990．18±64．833．72±2．4226．5±21．12P值0．0450．0350．136

餐后血糖的升高是导致血糖波动的主要原因之一，且被研究证实在亚裔T2DM患者的疾病进展中起关键作用，也是亚裔T2DM患者血糖谱的主要特征之一[7]。2011年，IDF《餐后血糖管理指南》[8]指出，与空腹高血糖的控制相比，降低餐后高血糖较HbAlc达标可能更为重要，并推荐口服药控制餐后血糖不佳时可选择预混胰岛素进一步治疗。

我国市场上常见的预混胰岛素类似物主要有中预混和低预混胰岛素类似物：中预混胰岛素类似物优泌乐50包含50%赖脯胰岛素及50%精蛋白锌赖脯胰岛素[3]，赖脯胰岛素可迅速吸收达到峰值有效控制餐后血糖，鱼精蛋白悬混液作为模拟基础胰岛素主要控制餐前血糖；低预混胰岛素类似物诺和锐30的成分为双时相门冬胰岛素[4]，包含30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白锌门冬胰岛素，可溶性门冬胰岛素吸收迅速可有效控制餐后血糖，精蛋白门冬胰岛素模拟基础胰岛素主要控制餐前血糖。新近研究[9]表明，对口服降糖药或预混胰岛素起始治疗控制不佳的T2DM患者行每日3次预混胰岛素强化治疗，能更好地控制午餐后及晚餐前血糖且控制血糖波动，进一步降低HbA1c水平。胰岛素治疗应模拟生理性胰岛素分泌的模式，兼顾基础胰岛素与餐时胰岛素的补充，所以，研究同等剂量不同预混比例两种预混胰岛素类似物每日3次强化治疗T2DM患者时血糖波动有无差异，对指导临床医生的用药选择有一定帮助。

国内外研究均证实短期CSII能有效控制新诊断[10]以及长病程[11]T2DM患者血糖波动，且目前广泛应用在T2DM患者住院期间，达到良好的血糖控制，所以对T2DM患者在CSII强化治疗后进行同等剂量优泌乐50与诺和锐30的自身交叉试验；又因为CGM对不同血糖控制水平的T2DM患者的血糖波动监测价值得到证实与体现[12]，所以本研究对入组T2DM患者通过CGM进行动态血糖监测。

本研究样本量较小、观察时间也有限，两种预混胰岛素对不同性别患者血糖波动影响尚需要大样本、长时程的进一步研究。

Effects of middle or low premixed insulin analogue on glycemic variations in patients with type 2 diabetes mellitus

(1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China； 2.DepartmentofNursing,NanjingHealthBranchofJiangsuUnionTechnicalInstitute,Nanjing210038，China；3.DepartmentofEndocrinology,NanjingFirstHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210012，China)

mixed protamine zinc recombinant human insulin lispro injection 50R； insulin aspart 30 injection； glycemic variations； type 2 diabetes mellitus

中国博士后基金资助项目(2015M581829)；江苏省科技厅科学基金资助项目(BL2014010)；南京市卫生局项目(YKK11110)

R587.1

A